A10BH05 Линаглиптин (Linagliptin)
Показания к применению
| Препарат показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля: Монотерапия - при непереносимости метформина или при наличии противопоказаний к его применению вследствие почечной недостаточности Комбинированная терапия - в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными препаратами, в том числе с инсулином, пациентам с недостаточным гликемическим контролем |
-
Клинические протоколы:
- Сахарный диабет 2 типа
Противопоказания
| • Гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ |
Меры предосторожности
| Линаглиптин не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Гипогликемия При монотерапии линаглиптином наблюдалась частота возникновения гипогликемии, сопоставимая с частотой, возникающей при приеме плацебо. В ходе клинических исследований при применении линаглиптина в составе комбинированной терапии в сочетании с лекарственными препаратами, которые не вызывают гипогликемию (метформин), частота возникновения гипогликемии при приеме линаглиптина оказалась аналогичной у пациентов, принимавших плацебо. При назначении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины (на фоне метформина) частота развития гипогликемии была выше в сравнении с плацебо. Производные сульфонилмочевины и инсулин вызывают гипогликемию. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и (или) инсулином. Возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина. Острый панкреатит Применение ингибиторов ДПП-4 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. У пациентов, получавших линаглиптин, наблюдалось развитие острого панкреатита. В рамках исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA) со средним периодом наблюдения 2,2 года острый панкреатит наблюдался у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Необходимо проинформировать пациентов o характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит следует прекратить прием препарата. В случае подтверждения диагноза «острый панкреатит» возобновлять прием препарата не следует. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с панкреатитом в анамнезе. Буллезная пузырчатка У пациентов, получавших линаглиптин, наблюдалось развитие буллезной пузырчатки. В рамках исследования CARMELINA буллезная пузырчатка наблюдалась у 0,2 % пациентов, получающих линаглиптин, и не наблюдалась у пациентов, получающих плацебо. При подозрении на пузырчатку следует прекратить прием препарата. |
Лекарственные взаимодействия
| Оценка взаимодействий іn vitro Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4 (изофермент CYP), обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4 за счет своего механизма действия, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P и ингибирует опосредуемый гликопротеином-P транспорт дигоксина с низкой активностью. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать в лекарственное взаимодействие с другими субстратами для P-gp считается маловероятной. Оценка взаимодействий іn vivo Действие других лекарственных средств на линаглиптин Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий при совместном применении. Рифампицин: многократное совместное применение линаглиптина 5 мг и сильного индуктора Р-гликопротеина и CYP3A4 -рифампицина приводило к снижению AUC и Cmax линаглиптина в стационарный период фармакокинетики соответственно на 39,6% и 43,8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Таким образом, эффективность линаглиптина в сочетании с сильными индукторами P-gp может быть не достигнута полностью, в частности при длительном применении. Совместное введение с другими сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, например, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не изучалось. Ритонавир: cовместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и сильного индуктора Р-гликопротеина и CYP3A4 -ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличивало AUC и Cmax линаглиптина, примерно в два и три раза соответственно. Несвязанная концентрация, которая обычно составляет 1 % от терапевтической дозы линаглиптина, увеличилась в 4-5 раз после совместного назначения c ритонавиром. Имитация равновесной концентрации линаглиптина в плазме с ритонавиром или без него показала, что увеличение воздействия не связано с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется. Метформин: cовместное применение многократной дозы метформина 850 мг, 3 раза в день и линаглиптина 10 мг, 1 раз в день не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Производные сульфонилмочевины: в равновесной фармакокинетике линаглиптина 5 мг не было изменений при совместном применении с однократной дозой 1,75 мг глибенкламида (глибурид). Воздействие линаглиптина на другие лекарственные препараты Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивных препаратов; таким образом, имеются данные исследований in vivo, говорящие о низкой способности данного препарата к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеином и субстратами транспортеров органических катионов (ТОК). Метформин: совместное применение многократной суточной дозы линаглиптина 10 мг и 850 мг метформина, как субстрата ТОК, не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором ТОК-опосредованного транспорта. Производные сульфонилмочевины: совместное применение многократной суточной дозы линаглиптина перорально 5 мг и однократной пероральной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурид) приводило к клинически несущественному снижению AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что препарат не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9. Дигоксин: совместное применение многократных суточных доз линаглиптина в дозе 5 мг в сутки и дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредованного P-гликопротеином транспорта in vivo. Варфарин: применение многократных суточных доз линаглиптина в дозе 5 мг в сутки, не изменяло фармакокинетику однократной дозы S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9. Симвастатин: применение многократных суточных доз линаглиптина оказывали незначительное влияние на равновесную фармакокинетику симвастатина чувствительного субстрата CYP3A4 у здоровых добровольцев. После ежедневного приема линаглиптина в высшей терапевтической дозе 10 мг и симвастатина 40 мг в течение 6 дней, AUC симвастатина увеличилась на 34%, а Cmax в плазме на 10 %. Оральные контрацептивные препараты: совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет равновесную фармакокинетику этих препаратов. |
Почечная недостаточность
| У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. |
Печеночная недостаточность
| Исследования фармакокинетики показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако достаточный клинический опыт в отношении таких пациентов отсутствует. |
Беременность
| Применение линаглиптина у беременных женщин не изучалось. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного влияния препарата вследствие репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности следует избегать применения линаглиптина во время беременности. |
Кормление грудью
| Имеющиеся данные фармакокинетических исследований на животных демонстрируют, что линаглиптин/метаболиты выделяется в грудное молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/временном отказе от приема линаглиптина, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери. |
Побочные реакции
| Очень часто - гипогликемия1 Часто повышенный уровень липазы** Нечасто: - назофарингит - реакции гиперчувствительности (например, гиперреактивность бронхов) - кашель - запор2 - сыпь* - повышенный уровень амилазы Редко - панкреатит# - ангионевротический отек* - крапивница* - буллезная пузырчатка# *На основании опыта пострегистрационного применения **При повышении уровня липазы >3xВГН, наблюдавшемся в клинических исследованиях #На основании исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA) 1Неблагоприятная реакция, наблюдаемая в сочетании с метформином + сульфонилмочевина 2Неблагоприятная реакция, наблюдаемая в сочетании с инсулином |
Показания, cпособ применения, дозировки
| Рекомендуемая доза составляет 5 мг линаглиптина (1 таблетка) один раз в сутки. При назначении линаглиптина в комбинации с метформином, доза метформина должна поддерживаться, а линаглиптин принимают в качестве сопутствующего препарата. При применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток. |
Применение у детей
| Клинические испытания не установили эффективность применения у детей в возрасте от 10 до 17 лет. Поэтому, лечение детей и подростков линаглиптином не рекомендуется. Применение линаглиптина у детей в возрасте до 10 лет не изучалось. |