A10BD02 Метформин и Производные сульфанилмочевины¹ (Мetformin and Sulfonylureas)

Показания к применению

Препарат показан для лечения взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа:
- как замена предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом, применяемых в виде монокомпонентных препаратов, у пациентов со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии

Клинические протоколы:

Сахарный диабет 2 типа

Противопоказания

− повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или к другим препаратам сульфонилмочевины и сульфаниламидов, а также к вспомогательным веществам
− сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый диабет), диабетическая прекома
− любой вид метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)
− тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин)
− острые состояния, которые могут приводить к нарушению функции почек: дегидратация, тяжелая инфекция, шок
− заболевания, которые сопровождаются гипоксией тканей (в частности, острая форма заболевания или обострение хронического заболевания), декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок
− печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм
− порфирия
− беременность и период лактации
− одновременный прием миконазола
- из-за содержания лактозы препарат противопоказан пациентам с редкой наследственной галактоземией, синдромом мальабсорбции галактозы и глюкозы или лактазной недостаточностью
- детский и подростковый возраст до 18 лет

Меры предосторожности

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее на фоне острого ухудшения функции почек, сердечно-легочных заболеваний или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого прогрессирования почечной недостаточности, что повышает риск лактоацидоза.
В случае дегидратации (тяжелая диарея, рвота, лихорадка, сниженное потребление жидкости), рекомендовано временно прекратить прием метформина и связаться с лечащим врачом.
Пациентам, принимающим метформин, необходимо с осторожностью назначать препараты, влияющие на функцию почек, такие как антигипертензивные, диуретики, НПВС. Другие факторы риска развития лактоацидоза: неконтролируемый прием алкоголя, печеночная недостаточность, неадекватно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, любые состояния, связанные с гипоксией, совместное назначение с лекарственными средствами, способствующими развитию лактоацидоза.
Пациенты и/или лица, ухаживающие за пациентами, должны быть информированы о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, судорогами мышц, астенией и гипотермией, которые предшествуют коме. В случае выявления подозреваемых симптомов, пациенту следует прекратить прием метформина и обратиться за медицинской помощью. При диагностическом обследовании выявляется снижение PH крови (< 7.35), повышение уровня лактата в крови (> 5 ммоль/л) и уровня анионов, а также повышение соотношения лактат/пируват.
Гипогликемия
Так как препарат содержит сульфонилмочевину, то прием препарата сопровождается риском возникновения гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приема пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, так как риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потреблении углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при низкокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при приеме комбинации антигипергликемических средств.
Симптомы гипогликемии: головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбужденное состояние, агрессия, нарушение концентрации и реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезия, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия. Вследствие контррегуляции, вызванной гипогликемией, могут возникать потливость, страх, тахикардия, гипертензия, сердцебиение, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно в случае вегетативной невропатии или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.
При умеренных симптомах гипогликемии без потери сознания или неврологических проявлений необходимо сразу принять сахар. Также следует откорректировать дозу препарата и/или рацион питания.
Возможны тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими признаками, требующие экстренного лечения с внутривенным введением глюкозы и госпитализации пациента.
Осторожное назначение препарата, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжелыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими антигипергликемическими средствами.
Факторы, способствующие развитию гипогликемии:
• одновременное употребление алкоголя, особенно при голодании
• отказ или (особенно касается пожилых пациентов) неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению
• недостаточное питание, нерегулярный или пропущенный прием пищи, голодание или изменения в диете
• дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов
• почечная недостаточность
• тяжелая печеночная недостаточность,
• передозировка препаратом
• определенные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников
• сочетанный прием определенных лекарственных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Противопоказанные комбинации
Связанные с применением глибенкламида
Миконазол (для системного применения, гель для полости рта): увеличение гипогликемического эффекта с возможным развитием гипогликемии или даже комы.
Нерекомендуемые комбинации
Связанные с применением метформина
Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания или недостаточного питания и печеночной недостаточности. В период лечения препаратом следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих алкоголь.
Йодсодержащие контрастные средства: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств может вызвать почечную недостаточность. Это может привести к кумуляции метформина и вызвать лактоацидоз. В зависимости от функции почек прием препарата необходимо прекратить за 48 часов до или во время проведения исследования и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки функции почек, которая показала нормальные результаты.
Связанные с применением производных сульфонилмочевины
Алкоголь: антабусная реакция (непереносимость алкоголя), особенно для хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида. Прием алкоголя может увеличивать гипогликемическое действие этих лекарственных средств (посредством ингибирования компенсаторных реакций), что может способствовать развитию гипогликемической комы. Поэтому в период лечения препаратом следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих алкоголь.
Фенилбутазон (для системного применения): повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах связывания с белком и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно использовать другие противовоспалительные средства с меньшим взаимодействием, или предупредить пациента об усилении самоконтроля. При необходимости дозу препарата следует корректировать во время приема и после отмены противовоспалительных средств.
Связанные с применением всех противодиабетических средств
Даназол: при невозможности прекращения комбинированного использования нужно предупредить пациента об усилении самостоятельного контроля уровня гликемии. При необходимости следует скорректировать дозу противодиабетического средства во время применения даназола, а также после его прекращения.
Комбинации, требующие осторожности
Связанные с применением метформина
Некоторые лекарственные препараты, например, НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (СОХ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут неблагоприятно влиять на функцию почек, что увеличивает риск лактоацидоза. В начале приема или при использовании таких препаратов в сочетании с метформином, необходим тщательный мониторинг функции почек.
Транспортеры органических анионов (OCT)
Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2. Одновременный прием метформина с
• Ингибиторами OCT1 (например, верапамилом) может снижать эффективность метформина.
• Индукторами OCT1 (например, рифампицином) может повышать всасывание из желудочно-кишечного тракта и эффективность метформина.
• Ингибиторами OCT2 (например, циметидином, долутегравиром, ранолазином, триметопримом, вандетанибом, ивакуконазолом) может уменьшать выведение метформина из почек и, таким образом, приводить к увеличению плазменных концентраций метформина.
• Ингибиторами OCT1 и OCT2 (например, кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность и выведение из почек метформина.
Поэтому, когда данные препараты применяются одновременно с метформином, следует проявлять осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку могут увеличиваться плазменные концентрации метформина. При необходимости, рассматривают корректировку дозы метформина так как ингибиторы/индукторы OCT способны повлиять на эффективность метформина.
Связанные с применением глибенкламида
Бета-адреноблокаторы: все бета-адреноблокаторы маскируют симптомы гипогликемии (учащенное сердцебиение и тахикардию). Большинство неселективных бета-адреноблокаторов повышает частоту возникновения и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) (например, каптоприл, эналаприл)
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости следует корректировать дозу препарата во время и после прекращения приема ингибиторов АПФ.
Флуконазол: увеличение периода полувыведения производных сульфонилмочевины с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы противодиабетических препаратов во время приема и после отмены флуконазола.
Бозентан: риск уменьшения гипогликемического действия глибенкламида, поскольку бозентан снижает концентрацию глибенкламида в плазме крови. При одновременном приеме глибенкламида и бозентана повышается риск повышения уровня ферментов печени. Следует предупредить пациента, усилить контроль уровня глюкозы в крови и уровня печеночных ферментов. При необходимости следует корректировать дозу противодиабетического препарата.
Секвестранты желчных кислот: при совместном применении концентрация в плазме глибенкламида снижается, что может привести к снижению гипогликемического эффекта. Этот эффект не наблюдается, если глибенкламид применяется в течение определенного периода времени до приема другого лекарственного препарата. Рекомендуется осуществлять прием препарата по крайней мере за 4 часа до приема секвестрантов желчных кислот.
Связанные с применением всех противодиабетических средств
Хлорпромазин: в высоких дозах (100 мг/сут) вызывает повышение уровня глюкозы крови (снижая выброс инсулина). Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля уровня глюкозы в крови. При необходимости следует откорректировать дозу противодиабетического средства во время приема и после отмены нейролептика.
Кортикостероиды (глюкокортикоиды) и тетракозактиды (системного и местного действия): повышение уровня глюкозы в крови, иногда сопровождающееся кетозом (снижение толерантности к углеводам в результате приема кортикостероидов). Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля содержания глюкозы в крови; при необходимости следует скорректировать дозу противодиабетического средства при одновременном применении кортикостероидов и после прекращения их применения.
Бета2-адреномиметики: повышение уровня глюкозы в крови в результате приема бета2-адреномиметиков. Необходимо предупредить пациента усилить контроль уровня глюкозы в крови, при возможности перевести пациента на терапию инсулином.
Комбинации, которые следует принять во внимание:
Связанные с применением глибенкламида
Десмопрессин: препарат может снижать антидиуретический эффект десмопрессина.

Почечная недостаточность

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) нужно оценивать до начала лечения с применением метформин-содержащих средств и, затем, по меньшей мере, ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых субъектов функцию почек следует оценивать более часто, например каждые 3–6 месяцев.
Максимальную суточную дозу метформина желательно принимать в виде дробных суточных доз 2-3. Перед рассмотрением начала лечения метформином пациентов с СКФ < 60 мл/мин необходимо проанализировать факторы, которые могут повышать риск лактоацидоза.
Если подходящая дозировка препарата отсутствует, следует использовать отдельные компоненты вместо комбинированной фиксированной дозы.
СКФ
мл/мин Метформин Глибенкламид
60-89 Максимальная с
уточная доза 3000 мг.
Можно рассмотреть возможность снижения дозы в связи с ухудшением функции почек. Уменьшения дозы не требуется.
45-59 Максимальная суточная доза 2000 мг.
Начальная доза обычно составляет половину от максимальной дозы. Максимальная суточная доза составляет 10,5 мг.
30-44 Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.
Начальная доза обычно составляет половину от максимальной дозы. Максимальная суточная доза составляет 10,5 мг. Начинать терапию не рекомендуется вследствие риска гипогликемии.
< 30 Метформин / глибенкламид противопоказаны.

Печеночная недостаточность

Нет данных.

Беременность

Доклинические и клинические данные относительно применения препарата в период беременности отсутствуют.
Риск, связанный с сахарным диабетом
Неконтролируемый сахарный диабет (гестационный или постоянный) приводит к увеличению врожденных аномалий и перинатальной смертности. К тому же, чтобы уменьшить риск врожденных аномалий, диабет должен контролироваться в течение периода зачатия.
Риск, связанный с метформином
В результате исследований не было выявлено вредного воздействия на беременность, эмбриональное или внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.
Ограниченное количество данных, полученных при использовании метформина беременными женщинами, не указывает на повышенный риск врожденных аномалий.
Риск, связанный с глибенкламидом
В настоящее время, в клинической практике, нет соответствующих данных, на основе которых можно сделать оценку пороков развития или фетотоксичности вследствие применения глибенкламида при беременности.
Пациентам следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови в течение беременности. Не следует принимать препарат во время беременности для лечения сахарного диабета. Для достижения нормального уровня глюкозы в крови необходимо применять инсулин. Рекомендуется перевести пациента с пероральной противодиабетической терапии на инсулиновую при планировании беременности, а также в случае наступления беременности. Также рекомендуется проведение неонатального мониторинга содержания глюкозы в крови.

Кормление грудью

Метформин проникает в грудное молоко. Никаких нежелательных эффектов у новорожденных/младенцев, получавших такое грудное молоко, не наблюдалось. Однако из-за отсутствия данных о проникновении глибенкламида в грудное молоко, а также в связи с риском развития гипогликемии новорождённых противопоказано применять препарат в период кормления.

Побочные реакции

Очень часто
− расстройства ЖКТ, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти нежелательные реакции возникают в начале лечения и, как правило, проходят спонтанно. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема с медленным увеличением дозы. Медленное увеличение дозы также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Часто
− нарушение вкуса
− снижение/дефицит витамина В12
Нечасто
− приступы печеночной порфирии и кожной порфирии
− в начале лечения могут возникнуть временные нарушения зрения в результате снижения уровня глюкозы.
− умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке
Редко
− лейкопения, тромбоцитопения
− кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь
Очень редко
− агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга, панцитопения
− лактоацидоз
− дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя
− кожный или висцеральный аллергический васкулит; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; фотосенсибилизация; крапивница с развитием шока
− нарушения показателей функции печени или гепатит, требующие отмены препарата
− гипонатриемия
Частота неизвестна
− гипогликемия

Показания, cпособ применения, дозировки

Дозу препарата следует корректировать в зависимости от индивидуального метаболического ответа (уровни гликемии, HbA1c).
Препарат 500 мг/5 мг может применяться преимущественно у пациентов, не достигших адекватного контроля при приеме препарата 500 мг/2,5 мг.
Для дозировки препарата Препарат 500 мг/2,5 мг
• Один раз в день, утром во время завтрака, при назначении 1 таблетки в день.
• Два раза в день, утром и вечером, при назначении 2 или 4 таблеток в день.
• Три раза в день, утром, днем и вечером, при назначении 3, 5 или 6 таблеток в день.
Для дозировки препарата 500 мг/5 мг
• Один раз в день, утром во время завтрака, при назначении 1 таблетки в день.
• Два раза в день, утром и вечером, при назначении 2 или 4 таблеток в день.
• Три раза в день, утром, днем и вечером, при назначении 3 таблеток в день.
Препарат следует принимать перорально во время еды. Режим приема препарата корректируется в зависимости от индивидуального режима питания. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии.

Применение у детей

Препарат не рекомендован для применения у детей.