L01BA01 Метотрексат¹ (Methotrexate)

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, печеночная недостаточность, выраженные функциональные нарушения гемопоэтической системы, такие как анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии), угнетение функции костного мозга, тяжелые инфекции в активной фазе, явно выраженные признаки или лабораторное подтверждение синдрома(ов) иммунодефицита, беременность, период кормления грудью, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), злоупотребление алкоголем, стоматит, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта

При проведении терапии метотрексатом должно обязательно проводиться измерение концентрации метотрексата в сыворотке крови.

Пациенты с плевральным выпотом или асцитом должны пройти процедуру дренажа до начала лечения, либо лечение должно быть отменено.

При возникновении стоматита, диареи, кровавой рвоты или черного стула следует прекратить терапию метотрексатом из-за риска развития геморрагического энтерита, перфорации или обезвоживания.

Пациенты, страдающие инсулинозависимым сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможностью возникновения цирроза печени и повышения уровня трансаминаз.

У пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом может возникнуть синдром лизиса опухоли.

В случае премедикации лекарственными средствами, проявляющими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками), или в случае предшествующей лучевой терапии, можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию.

Случаи тяжелых неврологических нежелательных реакций, которые варьировали от головной боли до паралича, комы и подобных инсульту эпизодов, отмечались в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.

Сообщалось о неожиданно тяжелом (иногда смертельном) угнетении активности костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозировках) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Данные лекарственные средства усиливают токсичность метотрексата, что может привести к смерти от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств с нефротоксическим и гепатотоксическим потенциалом (включая алкоголь).

Сообщалось о развитии лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, которые подвергались краниоспинальному облучению.

У пациентов, получавших высокодозные схемы лечения, наблюдался транзиторный острый неврологический синдром. Проявления данного неврологического расстройства могут включать нарушения поведения, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту и нарушенные рефлексы, точная причина которых неизвестна.

В случаях острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).

Необходимо осуществлять пристальное наблюдение за пациентами с легочной дисфункцией.

Легочные поражения, интерстициальный пневмонит и альвеолит, обычно включающие такие симптомы, как одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), лихорадка, боль в грудной клетке, гипоксемия и инфильтраты на рентгеновском снимке грудной клетки, могут указывать на потенциально опасное поражение и требуют прерывания лечения и тщательного обследования.

Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jirovecii. При возникновении у пациентов легочных симптомов следует рассмотреть возможность появления Pneumocystis jirovecii.

Сообщалось о серьезных дерматологических реакциях, иногда со смертельным исходом, в том числе о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) или синдроме Стивенса-Джонсона, после однократного или многократного применения метотрексата.

Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной, а иммунизация живыми вирусными вакцинами обычно не рекомендуется.

По причине иммуносупрессивного действия метотрексата, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с активной инфекцией или при наличии слабости. Препарат обычно противопоказан пациентам с явно выраженными или лабораторно подтвержденными признаками синдромов иммунодефицита.

Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкодозовый метотрексат, в этом случае терапия должна быть прекращена. Отсутствие признаков спонтанной регрессии лимфомы требует начала цитотоксической терапии.

Использование оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и непредсказуемая нейротоксичность при интратекальном введении. Хотя этот эффект может быть уменьшен путем введения кальция фолината, следует избегать их одновременного использования.

Одновременное применение L-аспарагиназы является антагонистическим в отношении эффектов метотрексата.

Холестирамин может увеличить непочечное выведение метотрексата путем прерывания энтерогепатической циркуляции.

Следует проявлять осторожность при одновременном введении концентратов эритроцитов (эритроцитарной массы) и метотрексата. У пациентов, которым вводили метотрексат в течение 24 часов и которым впоследствии делали переливание крови, наблюдалась повышенная токсичность, вызванная длительными высокими концентрациями метотрексата в крови.

При наличии существующего дефицита фолиевой кислоты токсичность метотрексата усиливается. Эффективность терапии может быть снижена препаратами тетрагидрофолиевой кислоты. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат («чрезмерная терапия спасения»).

Пациенты, одновременно получающие терапию метотрексатом и другими потенциальными гепатотоксическими препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, сульфасалазином, ретиноидами), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным повышенным риском гепатотоксичности.

Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличивать риск развития панцитопении.

Метотрексат увеличивает концентрации меркаптопурина в плазме крови за счет нарушения метаболизма первого прохождения. Поэтому сочетание метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин, ибупрофен) не следует назначать до или одновременно с высокодозной терапией метотрексатом, которую проводят, например, для лечения остеосаркомы. При применении некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов совместно с метотрексатом сообщалось о повышении и более длительном сохранении концентраций метотрексата в крови, что приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Эти лекарственные средства уменьшали канальцевую секрецию метотрексата на модели у животных и могли повышать его токсичность за счет повышения концентраций метотрексата.

Антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем подавления микрофлоры кишечника и метаболизма лекарственного средства бактериями.

Пенициллины и сульфонамиды могут уменьшать почечный клиренс метотрексата. После применения низких и высоких доз метотрексата могут возникать повышенные концентрации метотрексата в сыворотке крови с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Снижение концентраций фенитоина наблюдалось у пациентов с ОЛЛ, которые получали преднизон, винкристин, меркаптопурин, высокодозовый метотрексат и резервную терапию кальция фолинатом.

Применение пириметамина и ко-тримоксазола (триметоприма) в сочетании с метотрексатом может вызвать острую мегалобластную панцитопению, вероятно, из-за аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты.

Применение прокарбазина при высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск развития нарушений функции почек.

Одновременное применение ингибиторов протонного насоса может привести к задержке выведения и увеличению концентраций метотрексата в сыворотке.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию метотрексатом и ацитретином, или другими ретиноидами, должны находиться под тщательным наблюдением по поводу возможного увеличения риска гепатотоксичности.

Совместное применение метотрексата и теофиллина может уменьшать клиренс теофиллина. Следует контролировать концентрации теофиллина при одновременном применении с метотрексатом.

Салицилаты, производные амидопирина, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, тетрациклины, сульфонамиды, доксорубицин, пробенецид и п-аминобензойная кислота, сахароснижающие средства и диуретики вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы крови и могут увеличивать его токсичность.

В случае премедикации лекарственными средствами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками, сульфонамидами, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина), можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию.

Последовательное применение метотрексата и 5-фторурацила может привести к синергическому усилению цитотоксических эффектов.

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными цитостатиками, такими как цисплатин, может приводить к увеличению нефротоксических эффектов

Требуется коррекция дозы

Противопоказано применение при тяжелых нарушениях печени

Противопоказано применение при беременности

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, иммуносупрессия, лихорадка, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, снижение клиренса креатинина, опоясывающий герпес, анемия вплоть до панцитопении, миелосупрессия, агранулоцитоз, головные боли, головокружение, сонливость, интерстициальный пневмонит, альвеолит, иногда со смертельным исходом, диарея, повышенные уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы, эритема, зуд, экзантема, оппортунистические инфекции (иногда со смертельным исходом), в том числе пневмония, злокачественные лимфомы, сахарный диабет, депрессия, судороги, гемипарез, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, головокружение, когнитивная дисфункция, васкулит, легочный фиброз, плевритическая боль и утолщение плевры, язвенный стоматит, геморрагический гастроэнтерит, панкреатит, хронический цирроз и фиброз, снижение уровня альбуминов в сыворотке, жировая инфильтрация печени, алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, обширные герпетические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), крапивница, фоточувствительность, пигментные изменения, нарушение заживления ран, артралгия, миалгия, остеопороз, тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит, дизурия, олигурия, анурия, нарушения развития плода, воспаление и изъязвления влагалища. Редко:сепсис, мегалобластическая анемия, изменение настроения, временные нарушения восприятия, парез, дизартрия, афазия, миелопатия, нарушение зрения, серьезные изменения зрения неизвестной этиологии, нечеткость зрения, артериальная гипотензия, тромбоэмболические осложнения (например, тромбофлебит, эмболия легочной артерии, артериальный, церебральный тромбозы, тромбоз глубоких вен или тромбоз вен сетчатки), фарингит, энтерит, гингивит, мелена, гепатотоксичность, острый гепатит, акне, экхимозы, мультиформная эритема, нодулез, гиперпигментация ногтей, онихолиз, увеличение ревматических узелков, стрессовые переломы, гиперурикемия, повышенные уровни креатинина и мочевины в сыворотке, выкидыш, менструальная дисфункция. Очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, диссеминированный простой герпес, цитомегаловирусная инфекция, цитомегаловирусная пневмония, септицемия, синдром лизиса опухоли, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения, гипогаммаглобулинемия, необычные ощущения в области черепа, миастения, парестезия, острый асептический менингит, временная слепота/потеря зрения, периорбитальный отек, блефарит, конъюнктивит, эпифора, светобоязнь, перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, внезапная смерть, хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, симптомы, похожие на бронхиальную астму (например, кашель, одышка, нарушение функции легких), пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii, гематомезис, острый некроз печени, печеночная недостаточность, реактивация хронического гепатита, острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия, азотемия, гематурия, протеинурия, смерть плода, нарушение оогенеза или сперматогенеза, потеря либидо/импотенция, транзиторная олигоспермия, выделения из влагалища, гинекомастия, кровоизлияния, гематома, мальабсорбция, нарушение обмена веществ, психоз, отек головного мозга (после интратекального введения), острый отек легких, легочное альвеолярное кровотечение (сообщалось для метотрексата, применяемого при ревматологических и связанных показаниях), токсический мегаколон, реактивация гепатита В, ухудшение состояния при гепатите С, эксфолиативный дерматит, некроз кожи, петехии. При сопутствующей УФ-терапии могут ухудшаться псориатические поражения. Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут возобновляться при применении метотрексата, асептический некроз головки бедренной кости, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям).

Нежелательные реакции после интратекального введения: острый химический арахноидит (воспаление паутинной оболочки), проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся такими симптомами, как парапарез/параплегия (асоциированная с поражением одного или нескольких спинальных нервных корешков); хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся такими симптомами, как спутанность сознания, раздражительность, сонливость, атаксия, деменция, судороги, увеличение желудочков, тремор, тошнота, рвота, лихорадка, спастичность и кома. Состояние может прогрессировать или даже приводить к смертельному исходу.

Интратекальное введение также было ассоциировано с синдромом лизиса опухоли и синдромом Гийена-Барре.

Нежелательные реакции после внутримышечного введения: местные реакции (ощущение жжения) или повреждения (стерильные абсцессы, потеря жировой ткани) в месте инъекции.

При лечении метотрексатом обязательно определение его концентрации в сыворотке крови. Терапия метотрексатом разделяется:

Низкодозная терапия: однократная доза менее 100 мг/м²

Среднедозная терапия: однократная доза от 100 мг/м² до 1000 мг/м²

Высокодозная терапия: однократная доза более 1000 мг/м²

При применении метотрексата в виде моно-дозы, превышающей 100 мг/м², после его введения следует вводить кальция фолинат

Высокодозная терапия метотрексатом (> 1000 мг/м² площади поверхности тела)

Высокие дозы могут привести к преципитации метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве профилактических мер рекомендуется поддерживать высокий уровень диуреза и осуществлять подщелачивание мочи до рН 6.5 – 7.0 путем приема внутрь или внутривенного введения бикарбоната натрия (например, 5 раз по 625 мг в таблетках каждые три часа) или ацетазоламида (например, по 500 мг внутрь четыре раза в сутки).

Высокодозную терапию метотрексатом следует проводить только в том случае, когда концентрация креатинина находится в пределах нормы.