J02AC01 Флуконазол (Fluconazole)

гиперчувствительность к действующему веществу и близким по структуре азоль-ным соединениям а также вспомогательным веществам;
- совместное применение с терфенадином, в случае если доза флуконазола превыша-ет 400 мг/сут;
- совместный прием флуконазола и цизаприда, астемизола, эритромицина, пимозида, хинидина, галофантрина, а также других средств, удлиняющих интервал QT на ЭКГ и метаболизирующихся через систему цитохрома CYP3A4 (см. разделы «Фармакоки-нетика» и «Особые указания»);
- противопоказано лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы;
- детский возраст до 6 лет.

Дерматофития волосистой части головы
Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей показали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин: общая успешность лечения составила менее 20 %. Таким образом, Флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии волосистой части головы.
Криптококкоз
Доказанных данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.
Глубокие эндемические микозы
Доказанные данные об эффективности Флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, вследствие чего дать какие - либо рекомендации относительно дозирования невозможно.
Нарушение функции почек
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции надпочечников
Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, в редких случаях это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.
Нарушение функции печени и желчевыводящих путей
Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени.
В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.
Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.
Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.
Сердечно-сосудистая система
При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем ингибирования тока ионов через выпрямляющие калиевые каналы (Ikr). Удлинение интервала QT, вызываемое другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибированием цитохрома P-450 CYP3A4. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Флуконазол, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желу-дочковой тахикардии (torsades de pointes). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и полиморфной желудочковой тахикардии.
Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4.
Галофантрин
Галофантрин увеличивает интервал QT при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.
Кожные реакции
В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или многоформной эритемы.
Гиперчувствительность
Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.
Цитохром P - 450
Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и изофермента CYP3A4, а также сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Флуконазол одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изо-ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Терфенадин
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.
Кандидоз
Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызываемых видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто по своей природе устойчивы (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Поэтому врачам рекомендуется принимать во внимание распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.
Вспомогательные вещества
Флуконазол, капсулы содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы принимать данный лекарственный препарат не следует.
Вспомогательные вещества
Лекарственный препарат содержит:
- лактозу, пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат;
- в одной капсуле менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по сути не содержит натрия;
- метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216) которые могут вызвать аллергические реакции замедленного типа.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопока-зано
Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у па-циентов, получавших одновременно флуконазол и цизаприд. Одновременное примене-ние флуконазола по 200 мг один раз в сутки и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлине-нию интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопо-казано.
Терфенадин: после обнаружения серьезной сердечной аритмии, возникающей вслед-ствие удлинения интервала QT, у пациентов, принимающих азольные противогрибко-вые препараты в сочетании с терфенадином, были проведены исследования по изуче-нию взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуко-назола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдается. Другое исследо-вание, при котором флуконазол принимался в дозах 400 мг и более (800 мг) в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значи-тельному повышению плазменных уровней терфенадина при его сопутствующем при-менении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и более и терфена-дина противопоказано. Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.
Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению мно-гоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одно-временное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут при-вести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одно-временное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахи-кардии. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется
Галофантрин: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию галофант-рина из-за ингибирующего действия на изофермент CYP3A4. Одновременное приме-нение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксич-ности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахи-кардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать данной ком-бинации препаратов.
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осто-рожности
Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. При необходимости одновременного применения флукона-зола и амиодарона следует соблюдать осторожность, особенно при применении флу-коназола в высоких дозах (800 мг).
Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осто-рожности и коррекции их дозы
Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.
Исследования взаимодействия показали, что пероральный прием флуконазола вместе с едой, циметидином, антацидами или последующим тотальным облучением организма при пересадке костного мозга не приводит к клинически значимому ухудшению абсорбции флуконазола.
Гидрохлортиазид: в ходе исследований фармакокинетического взаимодействия одновременный прием многократных доз гидрохлоротиазида у получавших флуконазол здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации флуконазола в плазме на 40 %. При этом изменения режима приема флуконазола при одновременном применении диуретиков, не требуется.
Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов цитохрома P – 450 - CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо указанного ниже выявленного/задокументированного взаимодей-ствия также существует риск повышения плазменной концентрации других составля-ющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторож-но, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирую-щее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после пре-кращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения.
Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых людей значение AUC10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортрипти-лина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.
Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянт в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Одновременный пероральный прием Флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к повышению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к повышению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдается усиление и продление действия триазолама. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.
Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает кон-центрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбама-зепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зави-симости от показателей концентрации или эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифе-дипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются фермен-том CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие анта-гонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целе-коксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %, соответ-ственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Флуконазо-лом.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинацию можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения количества билирубина и сывороточного креатинина.
Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Кроме того, исследование на здо-ровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной не-достаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз) (в зависимости от дозы), когда флуконазол назначают одновре-менно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флува-статин (сниженный метаболизм статина в печени). При необходимости сопутствую-щей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкина-зы в организме. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностиро-вана или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. В соответствии с ин-струкцией по применению статинов могут потребоваться более низкие дозы ингиби-торов ГМГ-КоА-редуктазы.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают кон-центрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если примене-ния препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Ивакафтор (в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами того же тера-певтического класса): одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ива-кафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) необходимо в соответствии с информацией, ука-занной в инструкции по применению препарата для ивакафтора (в качестве монотера-пии или в комбинации с другими препаратами).
Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концен-трацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC цик-лоспорина. При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклос-порина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4.
Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предпо-ложительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сироли-муса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.
Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутри-венном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксич-ности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависи-мости от его концентрации.
Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов.
Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по примене-нию препарата для луразидона.
Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипро-фена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с Флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера (S - (+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда Флуконазол назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофе-на (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуко-назол может увеличивать системное воздействие других НПВП, которые метаболизи-руются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, дик-лофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновремен-ное многократное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутри-венно приводило к повышению значений AUC24 фенитоина на 75 % и Cmin на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитои-на в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.
Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуко-назолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длитель-но лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития не-достаточности коры надпочечников после отменыфлуконазола.
Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению ве-личины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Не-обходим тщательный контроль состояния пациентов на симптомы проявления токсич-ности рифабутина, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.
Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и Cmax саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, из-за ингибирования пе-ченочного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибиро-вания P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изуче-но и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сы-воротки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмоче-вины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмо-чевины.
Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием флукона-зола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском ток-сического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов пере-дозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствую-щим образом.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначе-нии с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким обра-зом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день.
Толваптан: экспозиция толваптана, ингибитора CYP3A4, существенно увеличивается (AUC на 200%, Cmax на 80%) при его совместном применении с флуконазолом, кото-рый является умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в частности выраженного диуреза, обез-воживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения толваптана с флуконазолом дозу толваптана следует снизить согласно его инструкции по применению, и пациента следует часто наблюдать на предмет возникновения лю-бых нежелательных реакций, связанных с толваптаном.
Алкалоид Барвинка: несмотря на то что соответствующие исследования не проводи-лись, известно, что флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида бар-винка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, по всей вероятности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены приема флуконазола. Эту комбинацию можно использовать, но пациен-тов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): .одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 -ый день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1 -ый день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57 % (90 %-ный ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 %-ный ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола.
Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из-за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Пери-од полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % при комбиниро-ванной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование на 18 здоровых пациентах с целью определения влияния однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено.
Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследова-ния приема комбинированного перорального контрацептива совместно с многократ-ными дозами флуконазола. Не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела бы-ли увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение Флуконазола в вышеуказанных дозах не оказывает влияние на эффективность комбинированных пе-роральных противозачаточных препаратов.
Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал уровень воздей-ствия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При совместном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указа-но в его инструкции по медицинскому применению.

Взрослые с нарушением функции почек, получающие несколько доз: Корректируйте дозу в ответ на степень ухудшения на основе измеренного или оцененного Cl пациента КР. Рекомендовано: начальная нагрузочная доза 50–400 мг (в зависимости от типа инфекции, которую лечат), затем давать 100% обычной суточной дозы пациентам с ClКР >50 мл/мин и давать 50% от обычной суточной дозы людям с ClКР ≤50 мл/мин. В зависимости от состояния пациента может потребоваться дальнейшая коррекция дозировки.
Пациенты на диализе, получающие несколько доз: применять 100% обычной суточной дозы после каждого периода диализа; в дни, когда пациент не получает диализ, дают уменьшенную дозировку на основе ClКР.
Взрослые с нарушением функции почек, получающие однодозовую схему лечения вульвовагинального кандидоза: Модификация дозировки не требуется.

Недостаточно информации о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола.

Флуконазол в стандартных дозах и при кратковременном лечении не следует применять во время беременности без явной необходимости.
Флуконазол в высоких дозах и/или в длительных схемах не следует применять во время беременности, за исключением потенциально опасных для жизни инфекций.

Концентрации флуконазола в грудном молоке аналогичны его концентрациям в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема дозы флуконазола 150 мг. Но не рекомендуется кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, наряду с клинической потребностью матери в приеме флуконазола и всеми потенциальными нежелательными эффектами от воздействия флуконазола на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного заболевания матери.

Наиболее распространенными побочными эффектами флуконазола являются:
- головная боль;
- понос;
- тошнота или расстройство желудка;
- головокружение;
- боли в животе;
- изменения в вкусе пищи.
Редко: - аллергические реакции на флуконазол; поражение печени.

Дозировка флуконазола при кандидозе ротоглотки.

Взрослые: флуконазол 200 мг в первый день, затем 100 мг один раз в день.Как правило, проходит в течение нескольких дней, но лечение следует продолжать не менее 2 недель, чтобы снизить риск рецидива. Дозировка флуконазола при кандидозе пищевода.
Взрослые: флуконазол 200 мг в первый день, затем 100 мг один раз в день. Можно использовать дозировки до флуконазола 400 мг/сут.Лечите в течение минимум 3 недель и не менее 2 недель после исчезновения симптомов. Дозировка флуконазола при системных кандидозных инфекциях (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и пневмонию).
Взрослые: оптимальная терапевтическая доза и продолжительность не установлены. В некоторых исследованиях использовались дозы до 400 мг/сут.Пациенты с системным кандидозом должны лечиться в течение как минимум 3 недель и не менее 2 недель после исчезновения симптомов. Дозировка флуконазола при инфекциях мочевыводящих путей и перитоните.
Взрослые: Применялись дозировки флуконазола от 50 мг до 200 мг в день.
Дозировка флуконазола при криптококковом менингите.
Взрослые: флуконазол 400 мг в первый день, затем 200 мг один раз в день.
Дозировка 400 мг/сут может быть использована на основании медицинского суждения о реакции пациента на терапию. Рекомендуемая продолжительность составляет от 10 до 12 недель после того, как спинномозговая жидкость станет отрицательной для посева.
Подавление рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом
Взрослые: флуконазол 200 мг/сут. Дозировка флуконазола для профилактики у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга
Взрослые: флуконазол 400 мг один раз в сутки.
Пациенты, у которых ожидается тяжелая гранулоцитопения (менее 500 нейтрофильных клеток/мм)3) следует начинать профилактику флуконазолом за несколько дней до предполагаемого начала нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как количество нейтрофилов поднимется выше 1000 клеток/мм3.

Максимальная суточная доза для детей не должна превышать 400 мг.
Аналогично инфекциям у взрослых, длительность терапии должна основываться на клиническом ответе и чувствительности грибковой инфекции к препарату. Препарат следует принимать один раз в сутки. Подростки (от 12 до 18 лет).
В зависимости от массы и пубертатного развития, необходимо определить, какой режим дозирования (взрослым или детям) наиболее подходит для конкретного пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Для получения сопоставимого системного воздействия доза 100 мг, 200 мг и 400 мг у взрослых должна соответствовать дозе 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг у детей.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей для лечения генитального кандидоза не установлена. В случае, если требуется лечение генитального кандидоза у подростков (от 12 до 18 лет), препарат следует назначать согласно режиму дозирования, который используется для взрослых пациентов.