H01CB05 Пасиреотид (Pasireotide)
Показания к применению
лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, которым хирургическое лечение не показано либо было неэффективным
-
Клинические протоколы:
- Болезнь Иценко-Кушинга
Противопоказания
гиперчувствительность к пасиреотиду или к любому из вспомогательных веществ
- тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью)
Меры предосторожности
Метаболизм глюкозы
Часто сообщалось об увеличении содержания глюкозы в крови у здоровых добровольцев и пациентов, получавших пасиреотид. У пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях с применением пасиреотида, наблюдалось развитие гипергликемии и реже — гипогликемии (смотрите раздел 4.8).
Степень тяжести и частота развития гипергликемии были выше у пациентов с преддиабетическим состоянием или диагностированным сахарным диабетом. В базовом исследовании уровень HbA1c существенно повышался и стабилизировался, но не возвращался к исходным значениям (смотрите раздел 4.8). Большая доля пациентов, которые прекратили лечение и у которых развивались тяжелые нежелательные явления по причине возникновения гипергликемии, приходилась на группу, принимавшую препарат в дозе 0,9 мг дважды в день.
Развитие гипергликемии, предположительно, связано со снижением выработки инсулина (в особенности в период после приема дозы) и инкретиновых гормонов (т. е. глюкагоноподобного пептида-1 [ГПП-1] и желудочного ингибиторного пептида [ЖИП]).
Оценку гликемического статуса (уровня глюкозы натощак/гемоглобина A1c [УГН/HbA1c]) следует проводить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг УГН/HbA1c во время лечения проводят в соответствии с установленными процедурами. Пациенты должны еженедельно самостоятельно измерять уровень глюкозы в крови и/или уровень глюкозы натощак в течение первых трех месяцев и регулярно после этого в соответствии с клиническими показаниями, а также в течение первых двух-четырех недель после увеличения дозы. Кроме того, следует измерять уровень УГН через 4 недели и HbA1c через 3 месяца по окончании лечения.
В случае развития гипергликемии у пациента, принимавшего , рекомендуется начало лечения антидиабетическими средствами или его корректировка в соответствии с установленными процедурами для контроля над гипергликемией. В случае сохранения неконтролируемой гипергликемии, несмотря на адекватное медицинское лечение, дозу препарата следует снизить или прекратить лечение препаратом полностью (смотрите также раздел 4.5).
Имеются постмаркетинговые случаи кетоацидоза с препаратом у пациентов с и без истории диабета. Пациенты, у которых имеются признаки и симптомы, согласующиеся с выраженным метаболическим ацидозом, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза независимо от истории диабета. Контроль и мониторинг диабета у пациентов с плохим гликемическим контролем (уровень HbA1c >8% на фоне терапии гипогликемическими препаратами), следует усилить до начала и во время лечения пасиреотидом.
Пробы функции печени
У получающих пасиреотид пациентов часто наблюдается умеренное и временное повышение аминотрансфераз. Кроме того, сообщалось о редких случаях сопутствующего повышения уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы и билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы (смотрите также раздел 4.8). Перед началом лечения пасиреотидом в виде внутримышечной инъекции и через одну, две, четыре, восемь и двенадцать недель лечения также рекомендуется мониторинг функции печени. Затем мониторинг функции печени осуществляется по клиническим показаниям.
У пациентов с повышенным уровнем трансаминазы следует проводить повторную оценку функции печени для подтверждения результата. При подтверждении результата следует проводить более частый мониторинг функции печени пациента до тех пор, пока показатели не вернутся к исходным значениям. Лечение пасиреотидом следует прекратить при развитии у пациента желтухи или появлении иных признаков предполагаемого клинически значимого нарушения функции печени, в случае постоянного повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы или повышения уровня АЛТ или АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы одновременно с повышением билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы. После окончания лечения пасиреотидом мониторинг пациентов проводят до восстановления показателей. Повторное лечение назначать не следует.
Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе применения пасиреотида сообщалось о развитии брадикардии (смотрите раздел 4.8). Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии, такими как развитие клинически значимой брадикардии в прошлом или случаи острого инфаркта миокарда, блокады сердца тяжелой степени, застойной сердечной недостаточности (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильной стенокардии, устойчивой желудочковой тахикардии, вентрикулярной фибрилляции. Может потребоваться корректировка дозы лекарственных препаратов, таких как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов или лекарственные средства для контроля электролитного баланса (смотрите раздел 4.5).
В ходе двух исследований с участием здоровых добровольцев было установлено, что прием пасиреотида удлиняет интервал QT на ЭКГ. Клиническая значимость такого удлинения неизвестна.
В клинических исследованиях с участием пациентов с болезнью Кушинга QTcF > 500 мс наблюдалось у двух из 201 пациента. Данные эпизоды имели спорадический и единичный характер без каких-либо клинических последствий. Ни в одном из указанных клинических исследований или клинических исследований с участием других групп пациентов не наблюдалось развитие двунаправленной тахикардии.
Пасиреотид следует с осторожностью применять и тщательно оценивать соотношение риска и пользы у пациентов с существенным риском развития удлинения интервала QT, таких как:
- с врожденным синдромом удлиненного интервала QT;
- с неконтролируемым или существенным заболеванием сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;
- принимающих противоаритмические средства или прочие препараты, известные своим свойством удлинять интервал QT (смотрите раздел 4.5);
- с гипокалиемией и/или гипомагниемией.
Рекомендовано проведение мониторинга за воздействием на интервал QTс. Также перед началом терапии препаратом рекомендуется сделать исходное ЭКГ, затем через неделю после ее начала и по клиническим показаниям после этого. Перед введением препарата следует провести лечение гипокалиемии и/или гипомагниемии, которые требуют регулярного контроля во время терапии.
Гипокортицизм
Лечение препаратом ведет к быстрому подавлению выработки АКТГ (адренокортикотропного гормона) у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрое, полное или почти полное подавление выработки АКТГ может привести к сокращению циркулирующего уровня кортизола и, возможно, развитию гипокортицизма/гипоадренализма.
В этой связи следует осуществлять мониторинг развития признаков и симптомов, связанных с гипокортицизмом (например, слабость, усталость, анорексия, тошнота, рвота, гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия), а также информировать пациентов о характере таких признаков и симптомов. В случаях развития документально подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия экзогенными стероидами (глюкокортикоидами) и/или снижение дозы препарата или прекращение терапии препаратом .
Нарушение функции желчного пузыря
Холелитиаз (камни в желчном пузыре) является установленной нежелательной реакцией, связанной с долговременным применением аналогов соматостатина, о развитии которой часто сообщалось в ходе проведения клинических исследований с применением пасиреотида. Имеются постмаркетинговые данные о случаях холангита у пациентов, принимающих препарат , которые в большинстве случаев были описаны как осложнение желчных камней. Таким образом, рекомендуется проведение УЗИ желчного пузыря до начала, через 6 и 12 месяцев после начала терапии препаратом . Присутствие камней в желчном пузыре пациентов, принимающих , как правило, не сопровождается симптомами; при появлении характерных симптомов желчные камни, удаляются в соответствии с принятой клинической практикой.
Гипофизарные гормоны
Учитывая тот факт, что фармакологическая активность пасиреотида напоминает фармакологическую активность соматостатина, не следует исключать вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, кроме адренокортикотропного гормона. Следовательно, рекомендуется проведение мониторинга функции гипофиза (например, ТТГ/свободный тироксин, ГР/ИФР-1) до начала и регулярно во время терапии препаратом в соответствии с клиническими показаниями.
Влияние на женскую фертильность
Существует вероятность того, что терапевтическая польза в виде снижения или нормализации содержания кортизола в сыворотке крови у пациенток с болезнью Кушинга может привести к восстановлению фертильности. В случае необходимости во время лечения препаратом пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать подходящие средства контрацепции.
Пациенты с нарушением функции почек
Ввиду повышения экспозиции несвязанного препарата следует с осторожностью использовать у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.
Содержание натрия
Настоящее лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, т. е. практически не содержит натрий.
Лекарственные взаимодействия
Предполагаемое фармакокинетическое взаимодействие, влияющее на эффект пасиреотида
В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев было протестировано воздействие ингибитора Р-гликопротеина верапамила на фармакокинетику пасиреотида в виде подкожной инъекции. Изменения фармакокинетики (скорости или степени экспозиции) пасиреотида отмечены не были.
Предполагаемое фармакокинетическое взаимодействие, влияющее на эффект прочих лекарственных средств
Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. Для поддержания терапевтического уровня совместный прием пасиреотида и циклоспорина может требовать корректировки дозы циклоспорина.
Предполагаемое фармакодинамическое воздействие
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Пасиреотид следует с осторожностью использовать у пациентов, принимающих совместно лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, такие как антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные препараты (внутривенный эритромицин, инъекционный пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определенные антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), определенные антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), определенные противогрибковые средства (кетоконазол, за исключением шампуня) (смотрите также раздел 4.4).
Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
Рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений, в особенности в начале терапии, при назначении пасиреотида пациентам, получающим препараты, вызывающие брадикардию, в качестве сопутствующей терапии: бета-адреноблокаторы (например, метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, ривастигмин, физостигмин), определенные блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридил) и определенные противоаритмические препараты (смотрите также раздел 4.4).
Инсулин и антидиабетические лекарственные средства
При назначении совместно с пасиреотидом может потребоваться корректировка дозы (увеличение или повышение) инсулина и антидиабетических лекарственных средств (например, метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида)
Почечная недостаточность
Корректировка дозы у пациентов с нарушением функций почек не требуется
Печеночная недостаточность
Корректировка дозы у пациентов с легкой формой печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлда — Пью) не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной формой печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда — Пью) составляет 0,3 мг два раза в день. Максимальная рекомендуемая доза для данной группы пациентов составляет 0,6 мг дважды в день. не следует принимать пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда — Пью)
Беременность
Данные о применении пасиреотида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных показали наличие токсического действия на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3). Не рекомендуется применять пасиреотид во время беременности и женщинам детородного возраста, не пользующимся средствами контрацепции
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли пасиреотид в грудное молоко человека. По имеющимся данным исследований на крысах, пасиреотид выделялся в грудное молоко
Побочные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия
Эндокринные нарушения Недостаточность надпочечников
Нарушения метаболизма и питания Гипергликемия, сахарный диабет Снижение аппетита, сахарный диабет 2-го типа, нарушение толерантности к глюкозе Диабетический кетоацидоз
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение
Нарушения со стороны сердца Синусовая брадикардия, удлинение интервала QT
Нарушения со стороны сосудов Гипотензия
Желудочно-кишечные нарушения Диарея, боль в области живота, тошнота Рвота, боль в верхних отдела живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Желчекаменная болезнь Холецистит*, холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция, зуд
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Миалгия, артралгия
Общие нарушения и реакции в месте введения Реакция в месте введения препарата, слабость
Травмы, интоксикации и осложнения процедур Повышение уровня гликированного гемоглобина Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспарагин-аминотрансферазы, повышение уровня липазы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня амилазы в крови, удлинение протромбинового времени
Показания, cпособ применения, дозировки
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0,6 мг подкожно (п/к) 2 раза в день.
Применение у детей
Данные об эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют. Нет данных.