H01CB05 Пасиреотид (Pasireotide)

пасиреотидке немесе кез келген қосалқы заттарға жоғары сезімталдық

- бауыр функциясының ауыр бұзылуы (бала-Пью бойынша С класы)

Глюкоза метаболизмі

Дені сау еріктілер мен пасиреотидпен емделген науқастарда қандағы глюкозаның жоғарылауы жиі хабарланды. Пасиреотидті қолдану арқылы клиникалық зерттеулерге қатысқан пациенттерде гипергликемияның және сирек — гипогликемияның дамуы байқалды (4.8-бөлімді қараңыз).

Диабетке дейінгі жағдайы бар немесе қант диабеті диагнозы қойылған науқастарда гипергликемияның ауырлығы мен даму жиілігі жоғары болды. Негізгі зерттеуде HbA1c деңгейі айтарлықтай өсті және тұрақтанды, бірақ бастапқы мәндерге оралмады (4.8 бөлімін қараңыз). Емдеуді тоқтатқан және гипергликемияның басталуына байланысты ауыр жағымсыз құбылыстарды дамытқан пациенттердің үлкен үлесі препаратты күніне екі рет 0,9 мг дозада қабылдаған топта болды.

Гипергликемияның дамуы инсулин (әсіресе дозадан кейінгі кезеңде) және инкретин гормондарының (яғни Глюкагон тәрізді пептид-1 [GPP-1] және асқазанның ингибиторлық пептиді [PIP]) өндірісінің төмендеуімен байланысты болуы мүмкін.

Гликемиялық күйді бағалау (аш қарынға глюкоза/гемоглобин A1C [UGN/HbA1c]) пасиреотидпен емдеуді бастамас бұрын жүргізілуі керек. Емдеу кезінде UGN/HbA1c мониторингі белгіленген процедураларға сәйкес жүзеге асырылады. Пациенттер алғашқы үш айда қандағы глюкозаны және/немесе аш қарынға глюкозаны апта сайын және одан кейін клиникалық көрсеткіштерге сәйкес, сондай-ақ дозаны жоғарылатқаннан кейінгі алғашқы екі-төрт аптада өздігінен өлшеуі керек. Сонымен қатар, UGN деңгейін емдеу аяқталғаннан кейін 4 аптадан кейін және HbA1c 3 айдан кейін өлшеу керек.

Қабылдаған пациентте гипергликемия дамыған жағдайда, диабетке қарсы препараттармен емдеуді бастау немесе гипергликемияны бақылау үшін белгіленген процедураларға сәйкес түзету ұсынылады. Бақыланбайтын гипергликемия сақталған жағдайда, тиісті медициналық емге қарамастан, препараттың дозасын препаратпен емдеуді толығымен азайту немесе тоқтату керек (4.5-бөлімді де қараңыз).

Қант диабеті бар және тарихы жоқ науқастарда препаратпен кетоацидоздың постмаркетингтік жағдайлары бар. Ауыр метаболикалық ацидозға сәйкес келетін белгілері мен белгілері бар науқастар қант диабетінің тарихына қарамастан кетоацидозға тексерілуі керек. Гликемиялық бақылауы нашар емделушілерде қант диабетін бақылау және бақылау (гипогликемиялық препараттармен емдеу аясында HbA1c >8% деңгейі), пасиреотидпен емдеу басталғанға дейін және кезінде күшейтілуі керек.

Бауыр функциясының сынамалары

Пасиреотидті қабылдайтын пациенттерде аминотрансферазалардың орташа және уақытша жоғарылауы жиі байқалады. Сонымен қатар, alt (аланинаминотрансфераза) деңгейінің норманың жоғарғы шекарасынан 3 есе және билирубиннің норманың жоғарғы шекарасынан 2 есе артық жоғарылауының сирек жағдайлары туралы хабарланды (4.8-бөлімді де қараңыз). Бұлшықет ішіне инъекция түрінде пасиреотидпен емдеуді бастамас бұрын және бір, екі, төрт, сегіз және он екі апталық емдеуден кейін бауыр қызметін бақылау ұсынылады. Содан кейін бауыр функциясының мониторингі клиникалық көрсеткіштер бойынша жүзеге асырылады.

Трансаминаза деңгейі жоғары емделушілерде нәтижені растау үшін бауыр функциясын қайта бағалау керек. Нәтиже расталған кезде, көрсеткіштер бастапқы мәндерге оралғанға дейін пациенттің бауыр функциясын жиі бақылау керек. Пасиреотидпен емдеуді пациенттің сарғаюы немесе бауыр функциясының болжамды клиникалық маңызды бұзылуының өзге белгілері пайда болған кезде, АСТ (аспартатаминотрансфераза) немесе АЛТ деңгейінің норманың жоғарғы шекарасынан 5 еседен артық жоғарылауы немесе АЛТ немесе АСТ деңгейінің билирубиннің жоғарылауымен бір мезгілде норманың жоғарғы шекарасынан 3 еседен астам жоғарылауы жағдайында тоқтату керек норманың жоғарғы шегінен 2 есе артық. Пасиреотидпен емдеу аяқталғаннан кейін пациенттердің мониторингі көрсеткіштер қалпына келгенге дейін жүргізіледі. Қайта емдеу тағайындалмауы керек.

Жүрек-қан тамырлары асқынулары

Пасиреотидті қолдану кезінде брадикардияның дамуы туралы хабарланды (4.8 бөлімін қараңыз). Бұрын клиникалық маңызды брадикардияның дамуы немесе жедел миокард инфарктісі, ауыр жүрек блокадасы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі (Нью-Йорк жүрек ассоциациясының жіктемесі бойынша III немесе IV класс), тұрақсыз стенокардия, тұрақты қарыншалық тахикардия, қарыншалық фибрилляция сияқты жүрек аурулары және/немесе брадикардияның даму қаупі факторлары бар науқастарды мұқият бақылау ұсынылады. Электролит балансын бақылау үшін бета-блокаторлар, кальций өзекшелерінің блокаторлары немесе дәрі-дәрмектер сияқты дәрі-дәрмектердің дозасын түзету қажет болуы мүмкін (4.5 бөлімін қараңыз).

Дені сау еріктілермен жүргізілген екі зерттеуде пасиреотидті қабылдау ЭКГ-дағы QT аралығын ұзартатыны анықталды. Мұндай ұзартудың клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Кушинг ауруы бар науқастарға жүргізілген клиникалық зерттеулерде QTcF > 500 МС 201 пациенттің екеуінде байқалды. Бұл эпизодтар ешқандай клиникалық салдарсыз анда-санда және оқшауланған сипатта болды. Аталған клиникалық зерттеулердің немесе пациенттердің басқа топтарының қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулердің ешқайсысында екі бағытты тахикардияның дамуы байқалған жоқ.

Пасиреотидті сақтықпен қолдану керек және QT аралығының ұзару қаупі бар емделушілерде тәуекел мен пайда арақатынасын мұқият бағалау керек, мысалы:

- туа біткен ұзақ QT синдромымен;

- бақыланбайтын немесе маңызды жүрек ауруымен, соның ішінде жақында болған миокард инфарктісімен, жүрек жеткіліксіздігімен, тұрақсыз стенокардиямен немесе клиникалық маңызды брадикардиямен;

- QT аралығын ұзарту қасиетімен белгілі аритмияға қарсы препараттарды немесе басқа препараттарды қабылдау (4.5-бөлімді қараңыз);

- гипокалиемиямен және / немесе гипомагниемиямен.

QTс интервалына әсер ету мониторингін жүргізу ұсынылады. Сондай-ақ, препаратпен терапияны бастамас бұрын, бастапқы ЭКГ жасау ұсынылады, содан кейін ол басталғаннан кейін бір аптадан кейін және клиникалық көрсеткіштер бойынша. Препаратты енгізер алдында терапия кезінде үнемі бақылауды қажет ететін гипокалиемияны және/немесе гипомагниемияны емдеу керек.

Гипокортицизм

Препаратпен емдеу Кушинг ауруы бар науқастарда ACTH (адренокортикотропты гормон) өндірісін тез басуға әкеледі. ACTH өндірісінің тез, толық немесе дерлік басылуы айналымдағы кортизол деңгейінің төмендеуіне және гипокортицизм/гипоадренализмнің дамуына әкелуі мүмкін.

Осыған байланысты гипокортицизммен байланысты белгілер мен симптомдардың (мысалы, әлсіздік, шаршау, анорексия, жүрек айну, құсу, гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия) дамуын бақылау, сондай-ақ пациенттерді осындай белгілер мен симптомдардың сипаты туралы хабардар ету қажет. Құжатталған гипокортицизм дамыған жағдайларда экзогендік стероидтармен (глюкокортикоидтармен) уақытша алмастыру терапиясы және/немесе препараттың дозасын төмендету немесе препаратпен емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін .

Өт қабының дұрыс жұмыс істемеуі

Холелитиаз (өт тастары) - бұл соматостатин аналогтарын ұзақ уақыт қолданумен байланысты анықталған жағымсыз реакция, оның дамуы пасиреотидті қолдану арқылы клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде жиі хабарланған. Препаратты қабылдаған пациенттерде холангит жағдайлары туралы маркетингтен кейінгі деректер бар, олар көп жағдайда өт тастарының асқынуы ретінде сипатталған. Осылайша, препаратпен терапия басталғаннан кейін 6 және 12 айдан кейін өт қабының ультрадыбыстық зерттеуін жүргізу ұсынылады . Әдетте қабылдаған пациенттердің өт тастарының болуы симптомдармен бірге жүрмейді; егер тән белгілер пайда болса, қабылданған клиникалық тәжірибеге сәйкес өт тастары жойылады.

Гипофиз гормондары

Пасиреотидтің фармакологиялық белсенділігі соматостатиннің фармакологиялық белсенділігіне ұқсайтындығын ескере отырып, адренокортикотропты гормоннан басқа гипофиз гормондарының тежелу ықтималдығын жоққа шығаруға болмайды. Сондықтан гипофиз функциясының мониторингін жүргізу ұсынылады (мысалы, TSH/бос тироксин, GR/IFR-1) клиникалық көрсеткіштерге сәйкес препаратпен терапия басталғанға дейін және үнемі.

Әйелдердің құнарлылығына әсері

Кушинг ауруы бар емделушілерде қан сарысуындағы кортизолды азайту немесе қалыпқа келтіру түріндегі терапевтік артықшылықтар құнарлылықтың қалпына келуіне әкелуі мүмкін. Препаратпен емдеу кезінде қажет болған жағдайда бала туу жасындағы пациенттерге контрацепцияның қолайлы құралдарын қолдану ұсынылады.

Бүйрек қызметі бұзылған науқастар

Байланысты емес препараттың экспозициясының жоғарылауына байланысты бүйрек функциясының бұзылуының ауыр түрімен немесе бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысымен ауыратын науқастарда сақтықпен қолдану керек.

Натрий мөлшері

Бұл препараттың құрамында бір дозада 1 ммольден (23 мг) аз натрий бар, яғни іс жүзінде натрий жоқ.

Пасиреотидтің әсеріне әсер ететін фармакокинетикалық өзара әрекеттесу

Дені сау еріктілер қатысатын дәрілік заттардың өзара әрекеттесуін зерттеуде Р-гликопротеин верапамил ингибиторының тері астына инъекция түрінде пасиреотид фармакокинетикасына әсері сыналды. Пасиреотидтің фармакокинетикасындағы (экспозиция жылдамдығы немесе дәрежесі) өзгерістер байқалмады.

Басқа дәрілік заттардың әсеріне әсер ететін болжамды фармакокинетикалық өзара әрекеттесу

Пасиреотид циклоспориннің салыстырмалы биожетімділігін төмендетуі мүмкін. Терапевтік деңгейді сақтау үшін пасиреотид пен циклоспоринді бірге қабылдау циклоспорин дозасын түзетуді қажет етуі мүмкін.

Фармакодинамикалық әсер

QT аралығын ұзартатын дәрілер

Пасиреотидті Ia класындағы антиаритмиялық препараттар (мысалы, хинидин, прокаинамид, дизопирамид), III класты антиаритмиялық препараттар (мысалы, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), кейбір Бактерияға қарсы препараттар (көктамыр ішіне эритромицин, инъекциялық) сияқты QT аралығын ұзартатын дәрілерді бірге қабылдайтын пациенттерде сақтықпен қолдану керек пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), белгілі бір антипсихотикалық агенттер (мысалы, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), белгілі бір антигистаминдер (мысалы, терфенадин, астемизол, мизоластин), безгекке қарсы препараттар (мысалы, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), кейбір саңырауқұлақтарға қарсы препараттар (сусабыннан басқа кетоконазол) (4.4 бөлімін қараңыз).

Брадикардияны тудыратын дәрілер

Брадикардияны тудыратын препараттарды қабылдайтын пациенттерге пасиреотидті қатар жүретін терапия ретінде тағайындағанда жүрек соғу жиілігін, әсіресе терапияның басында бақылау ұсынылады: бета-адреноблокаторлар (мысалы, метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ацетилхолинэстераза ингибиторлары (мысалы, ривастигмин, физостигмин), кальций арналарының белгілі бір блокаторлары (мысалы,метопролол, картеолол, пропранолол, соталол). верапамил, дилтиазем, бепридил) және кейбір аритмияға қарсы препараттар (4.4 бөлімін қараңыз).

Инсулин және диабетке қарсы препараттар

Пасиреотидпен бірге тағайындаған кезде инсулин мен диабетке қарсы препараттардың (мысалы, Метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид) дозасын түзету (ұлғайту немесе жоғарылату) қажет болуы мүмкін

Бүйрек қызметі бұзылған науқастарда дозаны түзету қажет емес

Бауыр жеткіліксіздігінің жеңіл түрі бар емделушілерде дозаны түзету (бала — Пью шкаласы бойынша А класы) талап етілмейді. Бауыр жеткіліксіздігінің орташа формасы бар емделушілерге ұсынылатын бастапқы доза (бала — Пью шкаласы бойынша В класы) күніне екі рет 0,3 мг құрайды. Пациенттердің осы тобы үшін ұсынылатын ең жоғары доза күніне екі рет 0,6 мг құрайды. бауыр жеткіліксіздігінің ауыр түрімен ауыратын науқастарды қабылдауға болмайды (бала-Пью шкаласы бойынша С класы)

Жүкті әйелдердің пасиреотидті қолдануы туралы деректер шектеулі. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті функцияға уытты әсер ететінін көрсетті (5.3 бөлімін қараңыз). Жүктілік кезінде және контрацепцияны қолданбайтын бала туу жасындағы әйелдерге пасиреотидті қолдану ұсынылмайды

Пасиреотидтің адамның емшек сүтіне бөлінетіні белгісіз. Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулерге сәйкес, пасиреотид емшек сүтіне бөлінген

Қан мен лимфа жүйесінің бұзылуы Анемия

Эндокриндік бұзылулар бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігі

Метаболизм мен тамақтанудың бұзылуы Гипергликемия, қант диабеті тәбеттің төмендеуі, 2 типті қант диабеті, глюкозаға төзімділіктің бұзылуы диабеттік кетоацидоз

Жүйке жүйесінің бұзылуы бас ауруы, айналуы

Жүректің бұзылуы синустық брадикардия, QT аралығының ұзаруы

Қан тамырларының бұзылуы Гипотензия

Асқазан-ішек жолдарының бұзылуы Диарея, іштің ауыруы, жүрек айнуы құсу, іштің жоғарғы бөлігіндегі ауырсыну

Бауыр мен өт жолдарының бұзылуы өт тас ауруы Холецистит*, холестаз

Тері мен тері астындағы тіндердің бұзылуы Алопеция, қышу

Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тіндердің бұзылуы Миалгия, артралгия

Енгізу орнындағы жалпы бұзылулар мен реакциялар препаратты енгізу орнындағы Реакция, әлсіздік

Жарақаттар, мас болу және процедуралардың асқынуы гликатталған гемоглобин деңгейін жоғарылату гамма-глутамилтрансфераза деңгейін жоғарылату, аланинаминотрансфераза деңгейін жоғарылату, аспарагин-аминотрансфераза деңгейін жоғарылату, липаза деңгейін жоғарылату, қандағы глюкоза деңгейін жоғарылату, қандағы амилаза деңгейін жоғарылату, протромбин уақытын ұзарту

Препараттың ұсынылатын бастапқы дозасы күніне 2 рет тері астына 0,6 мг (р/к) құрайды.

0-ден 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. Деректер жоқ.