G03CA03 Эстрадиол (Еstradiol)

Подтверждённый или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе
- Подтверждённый или предполагаемый диагноз гормонозависимой злокачественной опухоли, например, рак эндометрия
- Не диагностированное влагалищное кровотечение
- Гиперплазия эндометрия до лечения
- Предыдущая идиопатическая или текущая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия)
- Известные тромбофильные расстройства (например, белок С, белок S или дефицит антитромбина)
- Артериальные тромбоэмболические нарушения в настоящее время или в анамнезе, например стенокардия, инфаркт миокарда
- Острое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе, при условии, что функциональные тесты печени не вернулись к норме.
- Гиперчувствительность к любому из активных компонентов или вспомогательных веществ, указанных в разделе 6.1
- Порфирия

Для купирования симптомов постменопаузы, ЗГТ следует начинать только при симптомах, отрицательно влияющих на качество жизни. Во всех случаях необходимо не реже одного раза в год проводить тщательную оценку риска-пользы, а ЗГТ следует продолжать только в том случае, если польза превышает риск.
• Нет достаточных доказательств в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и рисков может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.
Медицинское обследование/последующее врачебное наблюдение:
• Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо установить полный анамнез пациентки и ее семейный анамнез. При физическом (в том числе гинекологическом и маммологическом) обследовании необходимо учитывать противопоказания и меры предосторожности при использовании. Во время лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частота и характер которых определяются в зависимости от индивидуальных особенностей женщины. Женщины должны быть проинформированы о каких изменениях в молочной железе следует сообщать лечащему врачу или медсестре (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая соответствующие средства визуализации, например, маммография, должны проводиться в соответствии с принятыми в настоящее время методами скрининга, адаптированными к клиническим потребностям пациента.
Состояния, требующие контроля:
• Пациентка должна находиться под пристальным наблюдением при наличии какого-либо из следующих состояний, имевших место ранее и/или обострившихся во время беременности или предшествующей гормональной терапии. Следует принимать во внимание, что такие состояния могут повторяться или обостряться во время лечения препаратом Прогинова, в частности:
- лейомиома (миома матки) или эндометриоз
- факторы риска тромбоэмболических нарушений (см. ниже)
- факторы риска эстрогензависимых опухолей, например, наследственность 1-ойстепени при раке молочной железы
- гипертония
- заболевания печени (например, аденома печени)
- сахарный диабет с вовлечением в опухоль сосудов или без него
- желчекаменная болезнь
- мигрень или (сильная) головная боль
- системная красная волчанка
- гиперплазии эндометрия в анамнезе (см. ниже)
- эпилепсия
- астма
- отосклероз
- наследственный ангионевротический отек
Причины немедленной отмены терапии:
Терапия должна быть прекращена в случае обнаружения противопоказаний, а также в следующих случаях:
- желтуха или ухудшение функции печени
- значительное повышение артериального давления
- впервые возникшие мигреневые боли
- беременность
Гиперплазия эндометрия и рак
• При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Зарегистрированное увеличение риска рака эндометрия среди пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, в 2-12 раз выше по сравнению с пациентками, не принимающими эстроген, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел 4.8). После прекращения лечения риск может сохраняться в течение длительного времени (более 10 лет).
• Дополнительный прием прогестагена циклически в течение не менее 12 дней в месяц/28-дневный цикл или в виде непрерывной комбинированной терапии эстрогенами и прогестагеном у женщин, не подвергшихся гистерэктомии, предотвращает избыточный риск, связанный с ЗГТ, содержащей только эстроген.
• Для пероральных доз эстрадиола >2 мг, конъюгированных конских эстрогенов >0,625 мг и пластырей >50 мкг/сутки, безопасность сопутствующих прогестагенов в эндометрии не была продемонстрирована.
• Прорывное кровотечение и мажущие выделения могут возникнуть в течение первых месяцев лечения. Если прорывное кровотечение или мажущие выделения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует изучить причину их возникновения, например, с помощью биопсии эндометрия, в целях исключения злокачественной опухоли эндометрия.
Стимуляция свободным эстрогеном может привести к предраковым или злокачественным изменениям в остаточных очагах эндометриоза. Следовательно, к дополнительному приему прогестагенов с заместительной терапией эстрогенами следует проявлять взвешенный подход у женщин, подвергшихся гистерэктомии по поводу эндометриоза, в случае диагностирования у них остаточного эндометриоза.
Рак молочной железы
Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию и, возможно, также ЗГТ только эстрогенами, что зависит от продолжительности ЗГТ.
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия
• Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Инициатива по Охране Здоровья Женщин (Women's Health Initiative - WHI) и эпидемиологические исследования предоставили согласующиеся данные относительно повышенного риска развития рака молочной железы у женщин, проходивших комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, который проявляется примерно через 3 года (см. раздел 4.8).
Эстрогенная терапия
• Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, применяющих ЗГТ только эстрогенами. В основном, по имеющимся данным обсервационных исследований сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, что значительно ниже, чем у пациенток, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию (см. раздел 4.8).
• Повышенный риск становится очевидным через несколько лет использования, однако возвращается к исходному уровню через несколько лет после прекращения лечения. Если ЗГТ продолжалась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.
• ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагенная терапия, увеличивает плотность маммографических изображений, что может отрицательно повлиять на рентгенологическое обнаружение рака молочной железы.
Рак яичников
Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы.
• Эпидемиологические данные, полученные в результате крупного метаанализа, свидетельствуют о слегка повышенном риске у женщин, принимающих только эстроген или проходящих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, который проявляется через 5 лет приема и снижается со временем после прекращения приема.
• Некоторые другие исследования, в том числе исследование WHI, предполагают, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько меньшим риском.
Венозная тромбоэмболия
• ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Возникновение такого осложнения более вероятно в первый год проведения ЗГТ, нежели позже (см. раздел 4.8).
• Общепризнанные факторы риска возникновения ВТЭ включают прием эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ>30 кг/м2), период беременности / послеродовой период, системную красную волчанку (СКВ) и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен при ВТЭ. Как и у всех послеоперационных пациентов, должны быть предусмотрены профилактические меры для предотвращения ВТЭ после операции. В случае необходимости проведения плановой операции после длительной иммобилизации, рекомендуется временно прекратить ЗГТ на 4-6 недель раньше. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока женщина полностью не восстановится.
• Пациенты с подтвержденными тромбоэмболическими состояниями подвергаются повышенному риску ВТЭ. ЗГТ может способствовать повышению этого риска. Поэтому ЗГТ противопоказана таким пациентам (см. раздел 4.3).
• Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но у которых имеются ближайшие родственники с тромбозом в относительно молодом возрасте, может быть предложено проведение скрининга после тщательного консультирования относительно его недостатков (при скрининге выявляется лишь часть тромбофильных нарушений). В случае выявления тромбофильних нарушений, которые разделяются с тромбозом у членов семьи, либо в случае «серьезности» нарушений (например, недостаток антитромбина, белка S или белка C, или комбинация нарушений), ЗГТ противопоказана.
• В отношении тех пациенток, которые уже проходят курс лечения антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение риска проведения ЗГТ.
• В случае развития ВТЭ после начала терапии, прием препарата следует прекратить. Пациенткам следует рекомендовать немедленно обращаться к своему лечащему врачу, при возникновении потенциального тромбоэмболического симптома (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди, одышки).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Данные рандомизированных контролируемых испытаний защиты от инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ИБС или без ИБС, получавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию или только эстрогенную ЗГТ, отсутствуют.
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия
Относительный риск развития ИБС при использовании комбинированной эстрогенно-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Поскольку исходный риск ИБС зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, вызванных приемом эстрогена и прогестагена, является очень низким у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, однако с возрастом он будет повышаться.
Эстрогенная терапия
В соответствии с данными рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено повышенного риска ИБС у женщин с гистерэктомией, получающих эстрогенную терапию.
Ишемический инсульт
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и эстрогенная терапия повышают риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем после менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. раздел 4.8).
Гепатит С
В ходе клинических испытаний с применением комбинированного препарата омбитасвир/паритапревир/ритонавир c или без дасабувира, для лечения гепатита С, значительно чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы у женщин, применяющих этинилэстрадиол-содержащие препараты, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК.
У женщин, принимавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (напр., эстрадиол), также наблюдалось повышение уровня АЛТ в крови, по сравнению с пациентками, которые не получали эстрогены. Тем не менее, поскольку наблюдения по числу пациенток, получавших другие эстрогены, ограничены, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гормональных контрацептивов с комбинированными препаратами омбитасвир/папревир/ритонавир c или без дасабувира, а также глекапревир/пибрентасвиром. См. раздел 4.5.
Другие состояния
• Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентками с сердечной или почечной дисфункцией.
• Женщинам с гипертриглицеридемией в анамнезе следует тщательно наблюдаться в период применения заместительной терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии, поскольку при лечении эстрогенами при таком состоянии сообщалось о редких случаях значительного увеличения триглицеридов в плазме, ведущего к панкреатиту.
• Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению уровня циркулирующего общего гормона щитовидной железы, измеряемого с помощью белково-связанного йода (БСЙ), уровней T4 (определяемых колоночными или радиологическими методами) или уровней T3 (посредством радиоиммуноанализа). Поглощение Т3 смолы снижается, что отражает повышенный ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Уровень других связывающих белков может быть повышен в сыворотке, то есть уровень кортикоидсвязывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), приводящих к увеличению циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона не изменяются. Уровень других белков в плазме крови может быть увеличен (ангиотензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).
• Иногда может встречаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения в период применения ЗГТ.
Использование ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Получены данные, указывающие на повышение риска развития вероятной деменции у женщин, начавших непрерывную комбинированную терапию или ЗГТ с применением только эстрогена после 65 лет.
• Прогинова не подходит в качестве противозачаточного средства. При необходимости следует применять негормональную контрацепцию.
• Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточностью сахарозы и изомальтазы не следует принимать данное лекарственное средство.
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, врождённой недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать данное лекарственное средство.
• Экзогенные эстрогены могут провоцировать или усугублять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности за счет индукции ферментов), например:
Метаболизм эстрогенов может быть увеличен путем одновременного использования веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в частности ферменты цитохрома Р450, таких, как противосудорожные препараты (например, барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц), а также возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).
С клинической точки зрения, усиление метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению действия и изменению профиля маточного кровотечения.
Индукция фермента наблюдается уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция фермента обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция фермента может сохраняться в течение примерно 4 недель.
Вещества с изменчивым влиянием на клиренс половых гормонов:
При совместном приеме с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, могут увеличивать или снижать концентрации эстрогена в плазме крови. Общее влияние таких изменений может быть значимым, с клинической точки зрения, в некоторых случаях.
Таким образом, информация о назначении сопутствующих лекарственных препаратов против ВИЧ/ВГС должна быть изучена для выявления потенциальных взаимодействий и любых соответствующих рекомендаций.
Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов):
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные фунгициды (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию эстрогена в плазме крови.
Влияние ЗГТ с применением эстрогенов на другие лекарственные препараты
Было показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают плазменные концентрации ламотриджина при их совместном применении ввиду индукции глюкуронизации ламотриджина. В результате может снизиться контроль судорожных припадков. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что может возникать аналогичное взаимодействие, что может привести к ухудшению контроля судорожных припадков у женщин, одновременно проходящих оба вида терапии.
Фармакодинамические взаимодействия
В клинических исследованиях комбинированных режимов терапии ВГС, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) выявлялось значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, принимающих лекарственные препараты, которые в качестве эстрогенного компонента содержат не этинилэстрадиол, а, например, эстрадиол, частота повышения активности АЛТ аналогична наблюдающейся у женщин, не принимающих эстрогены, однако ввиду того, что такие эстрогены получает ограниченное число женщин, следует с осторожностью подходить к одновременному назначению комбинированных режимов лечения, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без, а также комбинации глекапревир/пибрентасвир

Препарат не показан во время беременности. В случае наступления беременности во время приема препарата Прогинова, лечение следует немедленно отменить.
Результаты большинства эпидемиологических исследований на сегодняшний день, относящиеся к непреднамеренному воздействию эстрогенов на плод, не указывают на тератогенное или фетотоксическое действие.

Препарат не показан в период грудного вскармливания.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные
- рак молочной железы *, рак эндометрия *
Нарушения со стороны иммунной системы
- реакция гиперчувствительности, обострение наследственного ангионевротического отека
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- отягчение порфирии, увеличение или снижение веса, повышение аппетита, снижение переносимости углеводов
Нарушения психики
- чувство беспокойства, снижение или повышение либидо
Нарушения со стороны нервной системы
- мигрень, головная боль, головокружение, усталость, хорея, инсульт *
Нарушения со стороны органа зрения
- нарушения зрения, непереносимость контактных линз
Нарушения со стороны сердца
- учащенное сердцебиение, инфаркт миокарда*
Нарушения со стороны сосудов
- гипертония, тромбофлебит, венозная тромбоэмболия*
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
- носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- диспепсия, боль в животе, рвота, тошнота, вздутие живота, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- заболевания желчного пузыря, включая холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
- сыпь, различные кожные заболевания (в том числе зуд, экзема, крапивница, акне, избыточное оволосение, выпадение волос, узловатая эритема, полиморфная эритема, геморрагическая сыпь, хлоазма (см. раздел 4.4)
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
- мышечные спазмы, боль в ногах
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- симптомы, напоминающие симптомы цистита
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз
- увеличение размеров миомы матки, кандидоз влагалища, эрозия шейки матки, изменения в структуре вагинального кровотечения и аномальное кровотечение или менструирование, прорывное кровотечение, мажущие выделения (нерегулярность кровотечений обычно устраняется во время продолжительного лечения), дисменорея, изменения вагинальной секреции, предменструальный синдром, секреция молочных желез, болезненность и увеличение молочных желёз.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
- отек
*См. дополнительную информацию ниже.

Риск рака молочной железы
• Сообщается, что у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогенами и прогестогенами в течение более 5 лет, был отмечен двукратно повышенный риск диагностики рака молочной железы.
• Любой повышенный риск у пациенток, получающих терапию только эстрогенами значительно ниже, чем у пациенток, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами.
• Уровень риска зависит от продолжительности использования

Таблетки можно принимать во время или после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды или молока. Таблетки следует принимать в одно и то же время каждый день.

не применяется