D01BA02 Тербинафин (Terbinafine)

гиперчувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ
- острые и хронические заболевания печени
- детский возраст до 6 лет.

В очень редких случаях у пациентов, принимавших тербинафин, отмечались тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)). Помимо кожных реакций и эозинофилии, DRESS-синдром может быть связан с одним или несколькими из следующих органных проявлений: гепатитом, интерстициальным нефритом, интерстициальным пневмонитом, миокардитом, перикардитом. В случае появления прогрессирующей кожной сыпи лечение препаратом Тербинафин необходимо прекратить.

Необходимо с осторожностью применять Тербинафин у пациентов с псориазом или красной волчанкой (кожной или системной), так как имелись постмаркетинговые сообщения о возникновении и обострении симптомов данных заболеваний.

Гематологические эффекты
У пациентов, принимавших тербинафин, в очень редких случаях наблюдались патологические изменения в составе крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае возникновения любых подобных изменений, необходимо установить их причину и рассмотреть вопрос об изменении режима дозирования Тербинафин, включая вопрос прекращения его приема.
Тербинафин не следует применять при онихомикозах, когда изменения ногтей обусловлены первичной бактериальной инфекцией.
Клинический опыт применения препарата у пациентов, страдающих алкоголизмом, отсутствует.
Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует печеночный фермент CYP2D6. Пациенты, получающие лекарственные препараты, которые в основном метаболизируются CYP2D6, такие как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства класса 1А, 1B и 1C или ингибиторы МАО типа B должны контролироваться соответствующим образом, особенно когда это вещества с узким терапевтическим окном.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Метаболизм тербинафина опосредован изоферментами системы цитохрома Р450. При одновременном применении с лекарственными средствами, которые индуцируют эти ферменты, плазменный клиренс тербинафина может увеличиваться, а при совместном использовании с лекарственными средствами, которые ингибируют изоферменты системы цитохрома P450, плазменный клиренс тербинафина может снижаться. При необходимости применения лекарственных препаратов, влияющих на активность изоферментов системы цитохрома P450, совместно с Тербинафин, режим его дозирования должен быть скорректирован соответствующим образом.
Ингибиторы ферментов
Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33% и увеличивает значение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 34%.
Флуконазол, который ингибирует сразу два изофермента CYP2C9 и CYP3A4, повышал значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC для тербинафина на 52% и 69% соответственно. При одновременном применении тербинафина с другими лекарственными средствами, которые также ингибируют CYP2C9 и/или CYP3A4 (например, противогрибковые средства из группы азолов, антибиотики из группы макролидов, амиодарон), могут быть получены схожие результаты.
Индукторы ферментов
Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100%, значения Cmax и AUC уменьшаются на 45% и 50% соответственно.
Влияние тербинафина на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6
В исследованиях in vitro и in vivo было обнаружено, что тербинафин ингибирует метаболические реакции с участием CYP2D6. Эти данные могут иметь важное клиническое значение при совместном использовании тербинафина с препаратами, метаболизм которых опосредован CYP2D6, особенно если они имеют узкое терапевтическое окно. К ним относятся, например, некоторые лекарственные средства из группы трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов моноаминоксидазы типа В, антиаритмических средств (включая классы 1А, 1В и 1С) и бета-блокаторов.
Тербинафин уменьшает клиренс дезипрамина на 82%, при этом значение AUC увеличивается в 5 раз.
При исследовании «быстрых» метаболизаторов декстрометорфана, было установлено, что тербинафин увеличивал в моче соотношение декстрометорфан/декстрорфан в среднем в 16 - 97 раз. Таким образом, тербинафин может изменять статус метаболизаторов в отношении CYP2D6 с «быстрые» на «медленные».
Лекарственные средства, которые метаболизируются другими изоферментами системы цитохрома P450
Результаты исследований, показывают, что тербинафин не оказывает значительного влияния на клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (таких как, терфенадин, триазолам, толбутамид или этинилэстрадиол (входит, например, в состав пероральных контрацептивов)), за исключением тех, метаболизм которых опосредован CYP2D6.
Лекарственные средства, которые не метаболизируются изоферментами системы цитохрома P450
Тербинафин снижает клиренс кофеина (после внутривенного введения) на 21%.
Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15%, при этом значение AUC уменьшается на 13%.
Тербинафин не оказывал влияния на фармакокинетику флуконазола, ко-тримоксазола (комбинация триметоприма с сульфаметоксазолом), зидовудина, феназона, дигоксина или теофиллина.
Имеются сообщения, об изменении протромбинового времени (увеличение или уменьшение) у пациентов, одновременно принимавших тербинафин и варфарин. Достоверной причинно-следственной связи между приемом тербинафина и наблюдаемыми изменениями не установлено.

Не рекомендуется применять Тербинафин у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин или уровень креатинина в плазме крови ≥ 300 мкмоль/л), так как эффективность и безопасность тербинафина недостаточно изучены у данной категории пациентов.

Перед применением тербинафина необходимо оценить функцию печени. Тербинафин противопоказан пациентам с острыми и хроническим заболеваниями печени. У пациентов с нарушениями функции печени скорость элиминации тербинафина может быть снижена на 50%. Перед применением тербинафина необходимо оценить функцию печени (как минимум, измерение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в плазме крови), в связи с тем, что гепатотоксическое действие препарата может проявляться у пациентов, как с заболеваниями печени, так и без них. Исследование показателей функции печени рекомендуется проводить каждые 4-6 недель лечения. Прием следует немедленно прекратить при повышении уровня печеночных ферментов в плазме крови. Очень редко у пациентов, принимавших тербинафин, были зарегистрированы случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них с летальным исходом или потребовали трансплантации печени). В большинстве таких случаев у пациентов уже имелись тяжелые системные заболевания.
При применении Тербинафин пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о появлении таких симптомов, как снижение аппетита, потеря массы тела, усталость, упорная тошнота, рвота, боль в эпигастрии, желтуха, потемнение мочи или светлый стул. При появлении вышеуказанных симптомов пероральный прием Тербинафин следует прекратить и немедленно провести исследование функции печени.

В доклинических исследованиях установлено, что тербинафин не обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин ограничен, Тербинафин не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин проникает в грудное молоко, поэтому женщинам в период грудного вскармливания не следует принимать Тербинафин.

Очень часто
 снижение аппетита
 головная боль
 вздутие живота, диспепсия, тошнота, боли в животе, диарея
 сыпь, крапивница
 артралгия, миалгия
Часто
 депрессия
 головокружение, дисгевзия, включая потерю вкуса (обычно нивелируется после прекращения приема тербинафина)
 нарушения зрения
 усталость
Нечасто
 анемия
 снижение массы тела вследствие дисгевзии (в очень редких случаях дисгевзия приводит к потере аппетита и значительному снижению массы тела, которая опосредована уменьшением потребления пищи)
 тревога
 звон в ушах
 парестезия и гипестезия
 фотосенсибилизация
 лихорадка
Редко
 гепатит, желтуха, холестаз, повышение уровней печеночных ферментов, печеночная недостаточность (включая случаи с последующей трансплантацией печени или летальным исходом)
Очень редко
 нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения
 анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек), кожная и системная красная волчанка
 необратимая дисгевзия
 псориатическая сыпь или обострение симптомов псориаза, алопеция, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, токсическая сыпь, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит
Частота неизвестна
 анафилактические реакции, реакции по типу сывороточной болезни (сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка, лимфоаденопатия)
 лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)
 снижение слуха
 гипосмия, аносмия, в том числе необратимая
 нарушение четкости зрения, снижение остроты зрения
 панкреатит
 рабдомиолиз, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови
 васкулит
 гриппоподобный синдром.

Взрослые

Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз в сутки.
Дети
Дети с массой тела более 40 кг (обычно старше 12 лет)
Препарат назначают внутрь по 250 мг 1 раз в сутки.
Дети с массой тела 20 - 40 кг (6-12 лет)
Препарат назначают внутрь по 125 мг 1 раз в сутки (для дозирования использовать подходящую лекарственную форму).
Дети с массой тела менее 20 кг (младше 6 лет)
Данные клинических контролируемых исследований использования тербинафина у детей данной группы ограничены, поэтому Тербинафин следует применять только при отсутствии терапевтической альтернативы и в случае, когда потенциальная польза превышает возможные риски.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая большим количеством воды; предпочтительно принимать Тербинафин каждый день в одно и то же время. Биодоступность тербинафина не зависит от приема пищи, поэтому Тербинафин можно принимать как до, так и после еды.

Данные о применении препарата у детей ограничены, поэтому его применение не рекомендуется у пациентов этой возрастной категории.