Абемациклиб (Abemaciclib)

Показания к применению

Лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору ЭФР человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:

- в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;

- в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;

- в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста ЛГРГ.

Клинические протоколы:

Рак молочной железы

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абемациклибу; почечная недостаточность тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст.

Меры предосторожности

Нейтропения

Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших абемациклиб. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести рекомендуется коррекция дозы. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Пациенты должны быть проифнормированы о необходимости незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Инфекции/паразитарные заболевания

Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших абемациклиб в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с эндокринной терапией. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и при необходимости провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия наблюдалась у 5,3% пациентов, получавших абемациклиб в сочетании с фулвестрантом или ингибитором ароматазы, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и в случае необходимости провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Повышение уровня аминотрансфераз

Сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и ACT у пациентов, получавших абемациклиб. В зависимости от степени повышения уровня АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы.

Диарея

Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2-й степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3-й степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных ЛС, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи ≥2-й степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного приема индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба

Висцеральный криз

Данные об эффективности и безопасности абемациклиба у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по влиянию абемациклиба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приеме абемациклиба возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Лекарственные взаимодействия

Абемациклиб подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови — в 2,5 раза.

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу абемациклиба и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают (но не ограничиваются) кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и абемациклиба приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови — на 77% на основании показателя AUC0–∞. Следует избегать одновременного применения абемациклиба с сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая (но не ограничиваясь) карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой, ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние абемациклиба на фармакокинетику других ЛС

ЛС, являющиеся субстратами переносчиков

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2-К. In vivo возможно взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстрат ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2) его одновременный прием в дозе 400 мг с абемациклибом приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р-gp лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя АUС0–∞ и на 35% на основании показателя Сmах. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и BCRP в присутствии абемациклиба, возможно взаимодействие in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния абемациклиба на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.

На данный момент неизвестно, способен ли абемациклиб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.

Почечная недостаточность

Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а T1/2 — с 24 до 55 ч. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до 1 раза в день.

Беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что абемациклиб при применении во время беременности может оказывать вредное воздействие на плод. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением абемациклиба у человека, отсутствуют. Беременная женщина должна быть предупреждена о возможном риске для плода.

Кормление грудью

Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока отсутствуют. Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время применения абемациклиба и как минимум в течение 3 нед после завершения терапии.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥20% были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось с частотой ≥10%, приведены ниже.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость (включает астению, утомляемость), пирексия.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов), анемия (включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня Hb, снижение числа эритроцитов, тромбоцитопения (включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению), лейкопения (включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение уровня АЛТ, ACT.

Показания, cпособ применения, дозировки

По 300 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности в комбинации с ИА или фулвестрантом

В режиме монотерапии 400 мг/сутки внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности

Применение у детей

Противопоказан

Выбрать раздел

L01EF03 Абемациклиб (Abemaciclib)