N05CD08 Мидазолам (Midazolam)

Показания к применению

Используется внутримышечно для лечения эпилептического статуса.
Острые повторяющиеся припадки или группы приступов.
Используется интраназально для острого лечения периодических, стереотипных эпизодов частой судорожной активности (т. е. кластеров судорог, острых повторяющихся судорог), которые отличаются от обычной картины судорог пациента.

Клинические протоколы:

Эпилептический статус у взрослых и детей

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к мидазоламу или любому ингредиенту препарата; Раствор для перорального применения противопоказан пациентам с аллергией на вишню.
Острая закрытоугольная глаукома (но может назначаться пациентам с открытоугольной глаукомой, получающим соответствующую терапию).
Препараты, содержащие бензиловый спирт, не предназначены для интратекального или эпидурального введения.

Меры предосторожности

Одновременное применение с опиатами
Одновременное применение бензодиазепинов, включая мидазолам, и опиатов может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. (См. предупреждение в рамке.) Значительная часть фатальных передозировок опиатов связана с одновременным употреблением бензодиазепинов.

Респираторные и сердечно-сосудистые эффекты
Сообщалось о серьезных, а иногда и смертельных побочных эффектах, включая угнетение дыхания, обструкцию дыхательных путей, десатурацию кислорода, апноэ, остановку дыхания и/или остановку сердца, что иногда приводило к смерти или необратимому неврологическому повреждению. (См. предупреждение в рамке.) Риск увеличивается у пациентов, получающих мидазолам одновременно с другими средствами, угнетающими ЦНС. пациенты, перенесшие процедуры, затрагивающие дыхательные пути без защитного эффекта эндотрахеальной трубки, пожилые или ослабленные пациенты, а также пациенты с ограниченным легочным резервом или нестабильным сердечно-сосудистым статусом; риск также увеличивается, если препарат вводится внутривенно слишком быстро.

Возможны эпизоды гипотонии, требующие лечения во время или после диагностических или хирургических манипуляций.Одновременное применение опиатных агонистов может увеличить риск развития тяжелой гипотонии.

Не вводить парентерально пациентам с шоком, в коматозном состоянии или с острой алкогольной интоксикацией и сопутствующей депрессией жизненно важных функций.Соблюдайте осторожность при внутривенном введении пациентам с некомпенсированными острыми заболеваниями, включая тяжелый дисбаланс жидкости или электролита.

Требуется медленное введение и индивидуальное титрование дозы.

Администрирование перорально или внутривенно только в условиях, когда возможен постоянный мониторинг функции дыхания и сердца (т. е. пульсоксиметрия). Потенциал гипоксии и/или остановки сердца, если ранние признаки гиповентиляции, обструкции дыхательных путей или апноэ не будут устранены немедленно.Мониторинг жизненно важных показателей должен продолжаться в течение периода восстановления.

Следует использовать для седации, анксиолиза и амнезии только в присутствии персонала, имеющего опыт раннего выявления недостаточной вентиляции, поддержания адекватной проходимости дыхательных путей и респираторной поддержки. Для педиатрических пациентов, находящихся под глубокой седацией, наблюдение за пациентом на протяжении всей процедуры должно быть поручено другому лицу, а не врачу, выполняющему процедуру.

Помещения, реанимационные препараты, кислород, соответствующее возрасту и размеру оборудование для вентиляции с помощью мешка/маски/клапана и интубации, лекарства и квалифицированный персонал, необходимые для поддержания проходимости дыхательных путей и поддержки вентиляции, должны быть немедленно доступны при внутривенном или пероральном применении мидазолама. администрируется.

Настоятельно рекомендуется немедленная доступность конкретного средства, обращающего бензодиазепин (например, флумазенила), когда препарат используется для индукции или поддержания анестезии или для диагностических или терапевтических процедур.

Депрессия ЦНС
Может быть нарушено выполнение действий, требующих умственной активности или физической координации (например, работа с механизмами, вождение автомобиля);такие действия не следует выполнять до тех пор, пока не исчезнут эффекты препарата (например, сонливость) или до следующего дня после анестезии и операции, в зависимости от того, что дольше.

Одновременное применение других депрессантов ЦНС может увеличить степень и продолжительность нарушений работоспособности, вызвать чрезмерный седативный эффект и помешать воспоминанию и распознаванию событий в день операции и на следующий день.

Внутриартериальная инъекция
После внутриартериальной инъекции сообщалось о местных реакциях и отдельных сообщениях о судорожной активности (причинно-следственная связь не установлена).Избегайте экстравазации и примите меры предосторожности против непреднамеренной внутриартериальной инъекции.

Абстинентный синдром
Пациенты, получающие постоянные инфузии мидазолама в отделениях интенсивной терапии в течение длительного периода времени, могут испытывать симптомы абстиненции после прекращения лечения.

Риск суицида при использовании назального спрея мидазолама
Повышенный риск суицидального поведения (суицидального поведения или мыслей), отмеченный при анализе исследований применения различных противосудорожных препаратов у пациентов с эпилепсией, психическими расстройствами и другими состояниями; риск у пациентов, получавших противосудорожные препараты (0,43%), был примерно в два раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо (0,24%).Повышенный риск суицида наблюдался через ≥1 неделю после начала противосудорожной терапии и продолжался в течение 24 недель.Относительный риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с теми, кто получал противосудорожные препараты по поводу других состояний.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на микросомальные ферменты печени
Возможное фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации мидазолама в плазме) с ингибиторами CYP3A4. Применять одновременно с осторожностью и следить за чрезмерным седативным эффектом. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама и/или других препаратов.

Возможное фармакокинетическое взаимодействие (снижение концентрации мидазолама в плазме) с индукторами CYP3A4. Используйте одновременно с осторожностью. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама и/или других препаратов.

Часто используемые препараты во время анестезии или операции
Никаких нежелательных взаимодействий при одновременном применении мидазолама с обычными премедикациями или препаратами, используемыми во время анестезии или хирургического вмешательства (например, атропин, скополамин, гликопирролат, диазепам, гидроксизин, сукцинилхолин, недеполяризующие нейромышечные блокаторы, местные анестетики).

Аминофиллин

Возможен антагонизм седативного эффекта во время анестезии.

Анестетики, ингаляции

Пациентам, получавшим мидазолам в качестве средства для индукции, может потребоваться уменьшение количества ингаляционных препаратов во время поддержания анестезии.

Противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)

Значительное снижение пиковых концентраций мидазолама в плазме и AUC мидазолама при одновременном применении с фенитоином или карбамазепином;аналогичные эффекты ожидаются от фенобарбитала

Применять одновременно с осторожностью и при необходимости рассмотреть возможность корректировки дозировки.

Противогрибковые средства, азолы (флуконазол, итраконазол, кетоконазол)

Существенно повышаются пиковые концентрации мидазолама в плазме и AUC;потенциал для интенсивной и продолжительной седации и угнетения дыхания

Используйте одновременно с осторожностью и рассмотрите возможность корректировки дозировки.

Назначайте перорально мидазолам одновременно с итраконазолом или кетоконазолом только в случае крайней необходимости и при наличии соответствующего оборудования и персонала для лечения дыхательной недостаточности.

Антимикобактериальные средства (рифабутин, рифампицин)

Значительное снижение пиковых концентраций мидазолама в плазме и AUC мидазолама при одновременном применении с рифампицином; аналогичные эффекты ожидаются от рифабутина

Применять одновременно с осторожностью и при необходимости рассмотреть возможность корректировки дозировки.

Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил)

Значительное повышение пиковых концентраций мидазолама в плазме и AUC мидазолама при одновременном применении с дилтиаземом или верапамилом; потенциал для усиленной и продолжительной седации

Фармакокинетическое взаимодействие с нифедипином маловероятно.

Используйте одновременно с осторожностью и рассмотрите возможность корректировки дозировки.

Депрессанты ЦНС (например, барбитураты, седативные средства, анестетики, алкоголь)

Аддитивные эффекты на ЦНС, которые могут привести к угнетению дыхания и глубокой и/или длительной недостаточной вентиляции легких или апноэ.

Используйте с осторожностью и соответствующим образом корректируйте дозировку, чтобы избежать передозировки. (см. «Дозировка» в разделе «Дозировка и применение»)

Делавирдин

Потенциал снижения метаболизма мидазолама, что приводит к интенсивной и продолжительной седации и угнетению дыхания.

Производитель делавирдина заявляет, что одновременное применение противопоказано;однако некоторые эксперты утверждают, что однократную дозу мидазолама можно использовать с осторожностью для процедурной седации в контролируемых ситуациях.

Эфавиренц

Потенциал снижения метаболизма мидазолама, что приводит к интенсивной и продолжительной седации и угнетению дыхания.

Производитель эфавиренца заявляет, что одновременное применение противопоказано;однако некоторые эксперты утверждают, что однократную дозу мидазолама можно использовать с осторожностью для процедурной седации в контролируемых ситуациях.

Грейпфрутовый сок

Увеличение биодоступности перорального мидазолама при одновременном применении; не влияет на метаболизм после внутривенного введения

Производитель заявляет, что мидазолам не следует принимать перорально вместе с грейпфрутовым соком.

Антагонисты гистаминовых H2 - рецепторов (например, циметидин, ранитидин)

Возможное повышение концентрации мидазолама в плазме.

Тщательно наблюдать пациента за ЦНС и угнетение дыхания; при необходимости уменьшить дозу мидазолама

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, атазанавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир)

Значительное увеличение концентрации мидазолама в плазме и AUC при одновременном применении саквинавира; потенциал для интенсивной и продолжительной седации и угнетения дыхания

Производители ингибиторов протеазы ВИЧ заявляют, что их одновременное применение противопоказано; однако некоторые эксперты утверждают, что однократную дозу мидазолама можно использовать с осторожностью для процедурной седации в контролируемых ситуациях.

Кетамин

Мидазолам может противодействовать стимулирующим эффектам сердечно-сосудистой системы и послеоперационному бреду, обычно связанному с кетамином.

Макролидные антибиотики

Снижение клиренса и повышение концентрации мидазолама в плазме при одновременном применении с эритромицином; потенциал для усиленной и продолжительной седации

Фармакокинетическое взаимодействие с азитромицином маловероятно.

Производитель заявляет, что следует соблюдать осторожность при одновременном применении мидазолама с эритромицином.

Некоторые врачи утверждают, что эритромицин не следует назначать пациентам, получающим мидазолам, или, альтернативно, дозу мидазолама следует снижать у пациентов, получающих противоинфекционные препараты.

Нервно-мышечные блокаторы

Панкуроний: одновременно применялся у взрослых без клинически значимых изменений дозировки, начала или продолжительности лечения.

Сукцинилхолин: одновременно применялся у взрослых без клинически важных изменений дозировки, начала или продолжительности применения однократной интубационной дозы.

Опиатные агонисты и частичные агонисты (например, фентанил)

Повышенный риск развития гипотонии и удлинения периода восстановления; Сообщалось о тяжелой гипотонии при одновременном применении фентанила у новорожденных.

Риск глубокой седации, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, гиповентиляции, комы и смерти.

Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет угнетения дыхания и седативного эффекта и соответствующим образом корректируйте дозировку мидазолама, чтобы избежать передозировки. (см. «Дозировка» в разделе «Дозировка и применение»)

Опиатные анальгетики: используйте одновременно только в том случае, если альтернативные варианты лечения неадекватны; используйте минимально эффективные дозы и максимально короткую продолжительность сопутствующей терапии; внимательно следить за угнетением дыхания и седацией

Опиатные противокашлевые средства: избегать одновременного применения.

Квинупристин и Дальфопристин

Повышение пиковой концентрации мидазолама в плазме и AUC мидазолама.

Используйте одновременно с осторожностью; контролировать пациентов на предмет чрезмерной седации

Тербинафин

Никаких изменений в фармакокинетике мидазолама нет.

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью, поскольку фармакокинетика препарата может быть изменена.

Печеночная недостаточность

Плазменный клиренс может снижаться у некоторых пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Беременность

Беременность
Категория D
По данным на животных, повторное или длительное применение общих анестетиков и седативных препаратов, включая мидазолам, в третьем триместре беременности может привести к неблагоприятным последствиям для развития нервной системы плода.

Кормление грудью

Проникает в молоко. Используйте с осторожностью.

Побочные реакции

Парентеральное введение: Изменения частоты дыхания, АД, частоты пульса.

Внутримышечное введение при эпилептическом статусе: обструкция верхних дыхательных путей, возбуждение, лихорадка.

Прием внутрь: рвота, тошнота, гипоксия, ларингоспазм, возбуждение.

Интраназальное введение: сонливость, головная боль, дискомфорт в носу, раздражение горла, ринорея.

Показания, cпособ применения, дозировки

Эпилептический статус
Некоторые врачи рекомендуют в/м дозу 10 мг для пациентов с массой >40 кг и дозу 5 мг для пациентов с массой 13–40 кг.
Новорожденные: 300мкг/кг буккально однократно;
Дети 1-6 мес: 300 мкг/кг до 2,5 мг буккально, при необходимости ввести повторно;
Дети 6-12 мес: 2,5 мг буккально при необходимости ввести повторно;
Дети 5-10 лет: 7,5 мг буккально при необходимости ввести повторно;
Дети 10-18 лет: 10 мг буккально при необходимости ввести повторно.
Внутривенно для лечения эпилептического статуса (в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии):
Все возраста: 150-200 мкг/кг болюсно, затем продолжить инфузию 1 мкг/кг/мин (повышая на 1 мкг/кг/мин каждые 15 минут до прекращения судорог).
Обычно максимум 300 мкг/кг/ч, иногда вводят дозу выше, если пациент искусственно вентилируется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность перорального раствора у детей младше 6 месяцев не установлены.

Безопасность и эффективность назального спрея у детей младше 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность инъекции при эпилептическом статусе у педиатрических больных не установлена.Производитель заявляет, что бензодиазепины не признаны средством лечения эпилептического статуса у новорожденных и не должны использоваться в этой группе населения.

Детям обычно требуется более высокая парентеральная доза в пересчете на мг/кг, чем взрослым;детям <6 лет обычно требуются более высокие дозы препарата в расчете на мг/кг, чем детям старшего возраста, и может потребоваться более тщательный мониторинг.Хирургическим пациентам с более высоким риском могут потребоваться более низкие дозы, независимо от того, применялись ли сопутствующие седативные препараты или нет.

Повышенный риск угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей или гиповентиляции при применении в сочетании с опиатами или другими седативными средствами.

Соблюдайте особую осторожность, чтобы обеспечить безопасное передвижение после седации.

Дети с сердечно-сосудистыми или дыхательными нарушениями могут быть необычайно чувствительны к респираторным депрессантам.Пациенты детского возраста, подвергающиеся процедурам, затрагивающим верхние дыхательные пути (например, эндоскопия верхних дыхательных путей, стоматологическая помощь), особенно уязвимы к эпизодам десатурации кислорода и гиповентиляции вследствие частичной обструкции дыхательных путей.

Новорожденные уязвимы к глубоким и/или длительным неблагоприятным респираторным последствиям из-за сниженной и/или незрелой функции органов.Не вводите новорожденным путем быстрой внутривенной инъекции (т.е. в течение <2 минут), поскольку быстрое введение было связано с тяжелой гипотензией (особенно при одновременном применении с фентанилом) и судорогами.

Повторное или длительное применение общих анестетиков и седативных препаратов, включая мидазолам, у детей <3 лет или в третьем триместре беременности может отрицательно влиять на развитие нервной системы. Использование у животных в течение >3 часов анестезирующих и седативных препаратов, которые блокируют рецепторы N -метил-d-аспарагиновой кислоты (NMDA) и/или потенцируют активность ГАМК, приводит к распространенному апоптозу нейронов в головном мозге и долгосрочным нарушениям когнитивных функций и поведения. ; Клиническая значимость для человека неизвестна.Некоторые данные свидетельствуют о том, что аналогичные нарушения могут возникать у детей после повторного или длительного воздействия анестезии в раннем возрасте. Некоторые данные также указывают на то, что однократное, относительно кратковременное воздействие общей анестезии у в целом здоровых детей вряд ли вызовет клинически выявляемые нарушения общих когнитивных функций или серьезные поведенческие расстройства. Большинство исследований на сегодняшний день имеют существенные ограничения; необходимы дальнейшие исследования для полной характеристики последствий, особенно при длительном или неоднократном воздействии и в более уязвимых группах населения (например, менее здоровых детей).Учитывайте преимущества и потенциальные риски при определении времени плановых процедур, требующих анестезии.FDA заявляет, что необходимые с медицинской точки зрения процедуры не следует откладывать или избегать. (См. «Советы пациентам».)

Некоторые препараты мидазолама содержат бензиловый спирт и не должны применяться у новорожденных и детей грудного возраста. Большие количества бензилового спирта (т.е. 100–400 мг/кг в день) были связаны с токсичностью у новорожденных. Каждый мл мидазолама гидрохлорида для инъекций в этих препаратах содержит 10 мг бензилового спирта.