L01XE26 Кабозантиниб (Cabozantinib)

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық;

Әдетте емнің басында байқалатын жағымсыз реакцияларға гипокальциемия, гипокалиемия, тромбоцитопения, артериялық қысымның жоғарылауы, алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), протеинурия және асқазан-ішек жолы тарапынан ауытқулар (іштің ауыруы, шырышты қабықтың қабынуы, іш қату, диарея, құсу) жатады.

Жағымсыз реакцияларды басу емді уақытша тоқтатуды немесе дозаны төмендетуді талап етуі мүмкін. Жеңіл немесе ауырлығы орташа дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге жай-күйін неғұрлым мұқият бақылау ұсынылады.

Кабозантиниб қабылдайтын пациенттерде бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері нормасынан ауытқулар (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминострансфераза (АСТ) және билирубиннің ұлғаюы) жиі байқалады. Кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін бауырдың жай-күйін (АЛТ, АСТ және билирубин) бағалау үшін талдаулар жүргізу және емдеу кезінде мұқият бақылау ұсынылады. Кабозантинибті ниволумабпен біріктірілімде қолданған кезде бүйрек-жасушалық обыры бар пациенттерде кабозантиниб монотерапиясымен салыстырғанда 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылау жиілігі жоғары болды. Емдеуді бастар алдында және емдеудің барлық кезеңі ішінде кезең-кезеңімен бауыр ферменттерін бақылау керек.

Кабозантиниб негізінен бауыр арқылы шығарылады. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде жалпы қауіпсіздікті мұқият мониторингтеу ұсынылады.

Кабозантиниб қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, асқазан-ішек жолдарының күрделі тесілуі мен жыланкөздерінің даму қаупі жоғары. Ішектің қабыну аурулары (мысалы, Крон ауруы, ойық жаралы колит, перитонит, дивертикулит немесе аппендицит), ісіктің асқазан-ішек жолына инфильтрациясы немесе алдыңғы хирургиялық операциядан болатын асқыну (әсіресе, бұл жараның баяу немесе толық емделмеуіне байланысты болғанда) бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін, ал кейіннен осындай пациенттердің абсцесс пен сепсисті қоса, тесілу және жыланкөз симптомдарының дамуына мұқият бақылау керек.

Диарея, жүрек айну/құсу, тәбеттің төмендеуі және стоматит/ауыз қуысының ауыруы асқазан-ішек жолдарының жиі кездесетін жағымсыз реакцияларының бірі болды. Сусыздануды, электролиттік теңгерімсіздікті және салмақ жоғалтуды болдырмау үшін құсуға қарсы дәрілермен, диареяға қарсы препараттармен немесе антацидтермен симптоматикалық емдеуді қоса, дереу медициналық емдеуді бастау керек.

Кабозантинибті қабылдаған кезде өкпе эмболиясын қоса, веналық тромбоэмболияның және кейде өліммен аяқталатын артериялық тромбоэмболияның даму қаупі жоғары.

Кабозантиниб қабылдаған кезде кейде өліммен аяқталатын, ауыр қан кету қаупі артады. Анамнезінде ауыр қан кетуі болған пациенттер кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін мұқият бағалануы тиіс.

Гипертониясы бар немесе онсыз пациенттерде VEGF тежегіштерін қолдану аневризмалардың және/немесе артериялардың қатпарлануының түзілуіне ықпал етуі мүмкін.

Бауыр-жасушалық обыры бар пациенттерде клиникалық зерттеулерде тромбоцитопения және тромбоциттер санының төмендеуі байқалды. Кабозантинибпен емдеу кезінде тромбоциттер деңгейін бақылау және тромбоцитопенияның ауырлығына байланысты дозаны өзгерту.

Кабозантиниб қабылдаған кезде жараның жазылуының асқыну қаупі жоғары. Кабозантинибпен емдеуді, егер мүмкін болса, стоматологиялық операцияны қоса, жоспарланған операциядан кем дегенде 28 күн бұрын тоқтату керек.

Кабозантиниб қабылдаған кезде артериялық гипертензияның даму қаупі жоғары. Артериялық қысым кабозантинибпен ем басталғанға дейін тиісті түрде бақылануы тиіс.

Кабозантиниб қабылдаған кезде жақтың остеонекрозы жағдайлары байқалды. Кабозантиниб қабылдауды бастамас бұрын және мезгіл-мезгіл кабозантинибпен емдеу кезінде ауыз қуысын тексеру керек.

Кабозантиниб қабылдаған кезде алақан-табан синдромының (алақан-табан эритродизестезиясының) пайда болу қаупі жоғары. Ауыр алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы) дамыған кезде кабозантинибпен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Кабозантиниб қабылдаған кезде протеинурияның даму қаупі жоғары. Кабозантинибпен емдеу кезінде несептегі ақуызды үнемі бақылап отыру керек. Пациенттерде нефроздық синдромы дамыған кезде кабозантинибті тоқтату керек.

Кабозантиниб қабылдаған кезде артқы қайтымды лейкоэнцефалопатиялық синдромның дамуы байқалды, ол артқы қайтымды энцефалопатия синдромы деп те аталады. Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатиялық синдром дамыған кезде пациенттерде кабозантинибпен емдеуді тоқтату керек.

Кабозантинибті анамнезінде QT аралығының ұзаруы бар пациенттерде, аритмияға қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде немесе жүрек ауруы, брадикардия немесе су-электролиттік теңгерім бұзылулары бар пациенттерде сақтықпен қолдану керек.

Барлық пациенттерге қалқанша безінің функциясын базалық зертханалық бағалау ұсынылады. Анамнезінде гипотиреозы немесе гипертиреозы бар пациенттерді кабозантинибпен емдеу басталғанға дейін стандартты медициналық тәжірибеге сәйкес емдеу керек.

CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрут шырыны), күшті CYP3A4 индукторларын (мысалы, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал немесе құрамында шілтер жапырақты шайқурай бар өсімдік препараттарын кабозантинибпен бір мезгілде қолданғанда сақ болу керек.

Асқазан сөлінің рН өзгертетін препараттарды (протонды помпаның тежегіштері, Н2-гистаминдік рецепторлардың антагонистері және антацидтер) кабозантинибпен бірге қолданғанда дозаны түзету талап етілмейді.

In vitro деректері кабозантинибтің MRP2 субстраты болып табылатынын көрсетеді. Сондықтан MRP2 тежегіштерін енгізу қан плазмасындағы кабозантиниб концентрациясының жоғарылауына әкелуі мүмкін.

Холестирамин және колестагель сияқты өт қышқылдарының тұздарын байланыстыратын препараттар кабозантинибпен өзара әрекеттесуі және оның абсорбциясына (немесе реабсорбцияға) әсер етуі мүмкін, бұл қан плазмасындағы экспозицияның потенциалды төмендеуіне әкеледі. Бұл потенциалды өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы белгісіз.

Кабозантинибтің қан плазмасы ақуыздарымен елеулі байланысуына байланысты ақуыздармен байланысты ығыстыру механизміне негізделген варфаринмен өзара әрекеттесуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолданған жағдайда халықаралық қалыптасқан қатынастардың (ХҚҚ) мәнін бақылау керек.

Кабозантиниб Р-гликопротеиннің тасымалдау белсенділігінің тежегіші (IC₅₀ = 7,0 мкМ) болып табылады, бірақ Р-гликопротеиннің субстраты болып табылмайды. Осыған байланысты, кабозантиниб пен Р-гликопротеин субстраттарын бірге қолданғанда, кабозантиниб қан плазмасындағы соңғысының концентрациясын арттыруы мүмкін.

Ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды

Ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды

Қолдануға тек ана үшін пайда ұрыққа төнетін ықтимал қауіптен басым жағдайда ғана жол беріледі

Емізудің бала үшін пайдасын және емнің әйел үшін пайдасын ескере отырып, емізуді тоқтату немесе тигециклинмен емді тоқтатата тұру туралы шешім қабылдау қажет

Тәбеттің төмендеуі, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса) гипотиреоз, гипомагниемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия, дисгевзия, бас ауыру, бас айналу, артериялық қысымның жоғарылауы, қан кету, дисфония, диспноэ, жөтел, диарея, жүрек айнуы, құсу, стоматит, іш қату, іштің ауыруы, диспепсия, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпе,аяқ-қолдың ауыруы, әлсіздік, шырышты қабықтың қабынуы, астения, шеткері ісіну, дене салмағының төмендеуі, қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы, абсцесс, дегидратация, құлақтағы шуыл,терең веналар тромбозы, веналық тромбоз, артериялық тромбоз, өкпе эмболиясы,асқазан-ішек жолының тесілуі, жыланкөз, гастроэзофагеальді рефлюксті ауру, геморрой, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, дисфагия, глоссодиния, бауыр энцефалопатиясы, қышыну, алопеция, терінің құрғауы, акнеформалы дерматит, шаш түсінің өзгеруі, гиперкератоз, бұлшықеттің түйілуі, буындардың ауыруы, протеинурия, қандағы сілтілі фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы. Жиі емес: құрысулар, панкреатит, холестаздық гепатит, жақ сүйегі остеонекрозы, жараның жазылуының асқынуы, ми қанайналымының бұзылуы, миокард инфарктісі,аневризмалар және артерияның қатпарлануы;

Кабозантиниб ниволумабпен біріктірілімде: жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы, гипотиреоз, гипертиреоз, тәбеттің төмендеуі, дисгевзия, бас айналу, бас ауыру,артериялық қысымның жоғарылауы,дисфония, диспноэ, жөтел,диарея, құсу, жүрек айну, іш қату, стоматит, іштің ауыруы, диспепсия,алақан-табан синдромы (алақан-табан эритродизестезиясы), бөртпе, қышыну, қаңқа-бұлшықет ауыруы, буындардың ауыруы, бұлшықет түйілуі,протеинурия, әлсіздік, қызба, ісіну, қан плазмасындағы АЛТ және АСТ белсенділігінің жоғарылауы, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипергликемия, лимфопения, қандағы сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, липаза белсенділігінің жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, тромбоцитопения, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, анемия, лейкопения, гиперкалиемия, нейтропения, гиперкальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, жалпы билирубиннің жоғарылауы, гипермагниемия, гипернатриемия, дене салмағының төмендеуі, пневмония, эозинофилия,аса жоғары сезімталдық (анафилаксиялық реакцияны қоса),бүйрек үсті безі қыртысының жеткіліксіздігі, дегидратация, шеткері нейропатия, құлақтағы шуыл,көздің құрғауы, көрудің бұлыңғырлануы,жыпылықтағыш аритмия, тахикардия,тромбоз, пневмонит, өкпе эмболиясы, мұрыннан қан кету, плевральді жалқық, колит, гастрит, ауыз қуысының ауыруы, ауыздың құрғауы, геморрой, гепатит,алопеция, терінің құрғауы, эритема, шаш түсінің өзгеруі, артрит, бүйрек жеткіліксіздігі, бүйректің жедел жеткіліксіздігі,ауыру, кеуденің ауыруы, қандағы холестерин концентрациясының жоғарылауы, қандағы триглицеридтер концентрациясының жоғарылауы. Жиі емес:инфузиямен байланысты аса жоғары сезімталдық реакциясы, гипофизит, тиреоидит,аутоиммунды энцефалит, Гийен - Барре синдромы, миастениялық синдром, увеит, миокардит, панкреатит, аш ішектің тесілуі, глоссодиния, псориаз, есекжем, миопатия, жақ сүйегі остеонекрозы, жыланкөз, нефрит

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 20 мг, 40 мг, 60 мг; Кабометикс монотерапия ретінде: бүйрек-жасушалық обыры және бауыр-жасушалық обыры бар пациенттер үшін Кабозантиниб препаратының ұсынылатын дозасы күніне бір рет 60 мг құрайды.

Таралған бүйрек-жасушалық обырды емдеудің бірінші желісі ретінде ниволумабпен біріктірілімдегі Кабозантиниб: ұсынылатын дозасы әрбір 2 апта сайын 240 мг немесе әрбір 4 апта сайын 480 мг дозада вена ішіне енгізілетін ниволумабпен біріктірілімде күніне бір рет 40 мг құрайды.

Жағымсыз реакциялардың дамуы кезінде емді уақытша тоқтату және/немесе Кабозантиниб препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін. Дозаны азайту қажет болған кезде алдымен күніне 40 мг-ге дейін, содан кейін күніне 20 мг-ге дейін азайту ұсынылады. Кабозантиниб

препаратын ниволумабпен біріктірілімде қабылдаған кезде Кабозантиниб

препаратының дозасын алдымен күніне 20 мг-ге дейін, содан кейін күн ара 20 мг-ге дейін азайту ұсынылады (ниволумаб дәрілік препаратын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта емдеудің ұсынылған түзетуін қараңыз).

Егер пациент препаратты қабылдауды жіберіп алса, егер келесі дозаны қабылдауға дейін 12 сағаттан аз уақыт қалса, жіберіп алған доза қабылданбауы тиіс.