Пембролизумаб (Pembrolizumab)

Показания к применению

Меланома
в качестве монотерапии для лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с неоперабельной или метастатической меланомой;
в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с меланомой IIB, IIC или III стадии, перенесших полную резекцию.
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
в комбинации с химиотерапией на основе платины для неоадъювантного лечения, с последующим продолжением применения в качестве монотерапии для адъювантного лечения у взрослых пациентов с резектабельной немелкоклеточной карциномой легкого с высоким риском рецидива;
в качестве монотерапии для лечения первой линии метастатического НМРЛ c экспрессией PD L1 ≥ 50% опухолевыми клетками, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) у взрослых пациентов;
для лечения в 1 ой линии терапии в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины при метастатическом неплоскоклеточном НМРЛ при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
для лечения в 1 ой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом при метастатическом плоскоклеточном НМРЛ;
в качестве монотерапии для лечения местно-распространённого или метастатического НМРЛ у взрослых пациентов с экспрессией PD L1 ≥ 1% опухолевыми клетками, ранее получивших как минимум один курс химиотерапии. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом пембролизумаб;
в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых с НМРЛ, которые имеют высокий риск рецидива после полной резекции и химиотерапии на основе платины.
Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)
в качестве монотерапии для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет, с неудачным исходом аутологичной трансплантации стволовых клеток (АутоТГСК), или после как минимум двух предшествующих терапий при невозможности проведения АутоТГСК.
Уротелиальная карцинома
в сочетании с энфортумабом ведотином для лечения первой линии неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых;
в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию, включающую препараты платины;
в качестве монотерапии для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых пациентов, при невозможности проведения химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 с комбинированным показателем позитивности CPS ≥ 10 в опухоли.
Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ)
в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией препаратом платины и 5-фторурацилом (5-FU) для лечения в 1-ой линии терапии метастатического или неоперабельного рецидивирующего ПРГШ у взрослых пациентов с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 1;
в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или метастатического ПРГШ у взрослых пациентов c экспрессией PD L1 ≥ 50% опухолевыми клетками (TPS ≥ 50%), при прогрессировании на фоне химиотерапии, включающей препараты платины, или после нее.
Почечно-клеточный рак (ПКР)
для лечения в 1 ой линии терапии в комбинации с акситинибом при распространённом ПКР у взрослых пациентов;
для лечения в 1 ой линии терапии в комбинации с ленватинибом при распространенном ПКР у взрослых пациентов;
в качестве монотерапии для адъювантного лечения ПКР у взрослых с повышенным риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.
Рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR)
Колоректальный рак
в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSI-H или dMMR колоректальным раком при следующих условиях:
в 1-ой линии метастатического колоректального рака;
при нерезектабельном или метастатическом колоректальном раке после предшествующей комбинированной терапии на основе фторпиримидина.
Неколоректальный рак
в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с MSI-H или dMMR:
при распространенной или рецидивирующей карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания на фоне или после предшествующего лечения платиносодержащими препаратами в любых режимах и если эти пациенты не являются кандидатами на радикальную операцию или облучение;
при неоперабельном или метастатическом раке желудка, тонкой кишки или желчевыводящих путей с прогрессированием заболевания на фоне или после по крайней мере одной предшествующей терапии.
Карцинома пищевода
для лечения в 1-ой линии терапии в комбинации с химиотерапией препаратом платины и фторпиримидином при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом раке пищевода или HER-2-отрицательной аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода с экспрессией PD-L1 с CPS ≥ 10 у взрослых пациентов.
Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)
для лечения в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией в монорежиме после хирургического вмешательства взрослых пациентов с местно-распространенной или ранней ТНРМЖ с высоким риском рецидива;
для лечения в комбинации с химиотерапией при местно-распространенном неоперабельном или метастатическом ТНРМЖ с наличием экспрессии PD-L1 в опухоли (CPS ≥ 10) у взрослых пациентов, ранее не получавших предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
Эндометриальная карцинома
для лечения в комбинации с ленватинибом при распространенном или рецидивирующем карциноме эндометрия с прогрессированием заболевания у взрослых пациентов после предшествующей платиносодержащей терапии, которым не показаны хирургическое лечение или лучевая терапия.
Рак шейки матки
в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастазирующего рака шейки матки с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов.
Аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода (GEJ)
в сочетании с трастузумабом, фторпиримидином и химиотерапией, содержащей платину для лечения первой линии местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов;
в сочетании с фторпиримидином и платиносодержащей химиотерапией для лечения первой линии местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с наличием экспрессии PD-L1 с CPS ≥ 1 у взрослых пациентов.
Карцинома желчевыводящих путей (КЖП)
в сочетании с гемцитабином и цисплатином для лечения первой линии местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака желчных путей у взрослых пациентов.

Клинические протоколы:

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

Меры предосторожности

Оценка экспрессии PD-L1
При оценке опухоли на статус экспрессии PD-L1 важно выбрать валидированную и устойчивую методику с целью минимизации ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции
У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, возникающих во время лечения пембролизумабом, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции также возникали после завершения терапии пембролизумабом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы органов, могут развиваться одновременно.
При подозрении на развитие иммуноопосредованных побочных реакций необходимо выяснить этиологию заболевания и исключить другие причины заболевания. Основываясь на тяжести побочной реакции, следует приостановить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидных препаратов. После уменьшения симптомов до 1-ой или менее степени, отмену кортикостероидной терапии следует осуществлять в течение, по меньшей мере, 1 месяца с постепенным снижением дозы кортикостероидного препарата. На основании ограниченных данных в отношении пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, следует рассмотреть возможность применения системных иммуносупрессоров.
Возможно возобновление терапии пембролизумабом в течение 12 недель после введения последней дозы, если нежелательное явление уменьшилось до ≤ 1 степени, после постепенного снижения дозы кортикостероидного препарата (≤ 10 мг преднизона или эквивалент). Следует полностью отменить терапию пембролизумабом при повторном возникновении любой иммунноопосредованной побочной реакции 3 или 4 степени, кроме эндокринопатий, контролируемых с помощью гормонозаместительной терапии.
Иммуноопосредованный пневмонит
Имеются данные, что иммуноопосредованный пневмонит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует использовать рентгенодиагностику и исключить другие причины. При диагностировании пневмонита 2 и выше степени следует назначить кортикостероидную терапию с начальной дозой, эквивалентной дозе преднизона 1–2 мг/кг/сутки, с последующим снижением. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом у пациентов с пневмонитом 2 степени и полностью отменить терапию при тяжелом пневмоните 3–4 степени или рецидиве пневмонита 2 степени.
Иммуноопосредованный колит
Имеются данные, что иммуноопосредованный колит развивался у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов колита и исключить другие причины. При развитии колита 2 и выше степени необходимо назначить кортикостероидную терапию в начальной дозе, эквивалентной дозе преднизона 1–2 мг/кг/сутки, с последующим снижением дозы. Необходимо приостановить терапию пембролизумабом при колите 2–3 степени и отменить терапию при развитии колита 4 степени или рецидивирующего колита 3 степени. Следует учитывать потенциальный риск перфорации ЖКТ.
Иммуноопосредованный гепатит
При терапии пембролизумабом у пациентов может развиться гепатит. Во время терапии необходимо контролировать функцию печени и исключить другие причины. Необходимо назначить кортикостероидную терапию с дозой 0,5–1 мг/кг/сут при гепатите 2 степени и 1–2 мг/кг/сут при 3 степени и выше, с последующим снижением. В зависимости от уровня ферментов печени необходимо приостановить или отменить терапию пембролизумабом.
Иммуноопосредованный нефрит
При терапии пембролизумабом возможно развитие нефрита. Необходимо контролировать состояние пациентов для выявления изменений функции почек. При выявлении нефрита 2 или выше степени назначают кортикостероидную терапию 1–2 мг/кг/сут с последующим снижением дозы. В зависимости от повышения креатинина терапию приостанавливают (2 степень) или отменяют (3–4 степень).
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Могут развиться тяжелые эндокринопатии: недостаточность коры надпочечников, гипофизит, диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, гипотиреоз, гипертиреоз. Пациентам может потребоваться длительная гормонозаместительная терапия.
Иммуноопосредованный гипофизит
Сообщались случаи гипофизита и недостаточности коры надпочечников. Следует наблюдать за признаками и симптомами гипопитуитаризма и исключать другие причины. Терапию пембролизумабом при симптоматическом гипофизите приостанавливают до нормализации состояния на фоне заместительной гормональной терапии. Прерывают или отменяют при 3–4 степени.
Сахарный диабет 1 типа
Сообщались случаи диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. Необходимо контролировать гипергликемию. При гипергликемии ≥ 3 степени или кетоацидозе терапию пембролизумабом приостанавливают до метаболического контроля.
Нарушения функции щитовидной железы
Могут развиваться гипо- и гипертиреоз, тиреоидит. Гипотиреоз можно контролировать заместительной терапией без прерывания лечения. Гипертиреоз лечат симптоматически; при 3–4 степени временно приостанавливают пембролизумаб до улучшения до ≤1 степени.
Иммуноопосредованные кожные реакции
Могут возникнуть кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и ТЭН. При тяжелых реакциях терапию пембролизумабом прекращают и назначают кортикостероиды.
Другие иммуноопосредованные реакции
Возможны увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит, интерстициальный цистит, гипопаратиреоз. При 2–3 степени побочных реакций терапию приостанавливают и начинают лечение кортикостероидами.
Нежелательные реакции, связанные с трансплантатом
Отторжение трансплантата – лечение пембролизумабом может увеличить риск полного отторжения.
Аллогенная ТГСК после лечения пембролизумабом – наблюдались случаи РТПХ и окклюзии печёночных вен. Следует сопоставлять пользу ТГСК и риски.
Аллогенная ТГСК перед лечением пембролизумабом – повышенный риск РТПХ при последующей терапии.
Инфузионные реакции
При 3–4 степени инфузию прекращают и отменяют пембролизумаб. При 1–2 степени можно продолжить с премедикацией.
Применение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией
Пациентам ≥75 лет комбинированную терапию следует использовать с осторожностью, оценивая пользу и риск индивидуально.

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время недостаточно данных по лекарственному взаимодействию с пембролизумабом.
Пембролизумаб выводится из системного кровотока посредством катаболизма, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия не ожидаются.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов перед началом курса терапии пембролизумабом из-за их потенциального негативного воздействия на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться после начала терапии пембролизумабом для лечения иммуноопосредованных побочных реакций.
При лечении препаратом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени не требуется. Препарат не исследовался у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Беременность

Введение пембролизумаба во время беременности может негативно воздействовать на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений. Известно, что человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Пембролизумаб не рекомендована во время беременности, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко, поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала терапии пембролизумабом. Препарат противопоказан при грудном вскармливании, если только клиническая польза не превышает потенциальный риск для ребенка.

Побочные реакции

Монотерапия
Очень часто
анемия
гипотиреоз
снижение аппетита
головная боль
одышка, кашель
диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор
зуд, сыпь
мышечно-скелетные боли, артралгия
утомляемость, астения, отеки, гипертермия
Часто
пневмония
тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения
инфузионные реакции
гипертиреоз
гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
бессонница
головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия
сухость глаз
аритмия сердца (включая мерцательную аритмию)
гипертензия
пневмонит
колит, сухость во рту
гепатит
тяжелые кожные реакции, эритема, дерматит, сухость кожи, витилиго, экзема, алопеция, акнеформный дерматит
миозит, боль в конечностях, артрит
гриппоподобный синдром, озноб
увеличение уровня АЛТ и АСТ, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия, увеличение уровня билирубина, креатинина в крови
Нечасто
лейкопения, иммунная тромбоцитопения, эозинофилия
саркоидоз
недостаточность коры надпочечников, гипофизит, тиреоидит
сахарный диабет 1 типа
миастенический синдром, эпилепсия
увеит
миокардит, перикардиальный выпот, перикардит
панкреатит, гастрит, язва желудочно-кишечного тракта
псориаз, лихеноидный кератоз, папулезная сыпь, изменение цвета волос
теносиновит
нефрит
увеличение уровня амилазы в крови
Редко
гемолитическая анемия, чистая эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
гипопаратиреоз
синдром Гийена–Барре, энцефалит, миелит, менингит (асептический), неврит зрительного нерва
синдром Фогта–Коянаги–Харада
васкулит
перфорация тонкого кишечника, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия
склерозирующий холангит
синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема, токсический эпидермальный некролиз
синдром Шегрена
интерстициальный цистит
Неизвестно
отторжение трансплантантов солидных органов
В комбинации с акситинибом или ленватинибом
Очень часто
инфекция мочевыводящих путей
анемия
гипотиреоз
снижение аппетита
головная боль, дисгевзия
гипертензия
одышка, кашель
диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор
сыпь, зуд
артралгия, мышечно-скелетные боли, миозит, боль в конечностях
утомляемость, астения, отеки, гипертермия
увеличение уровня липазы, АЛТ и АСТ, увеличение уровня креатинина в крови
Часто
пневмония
нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения
инфузионные реакции
недостаточность коры надпочечников, гипертиреоз, тиреоидит
гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
бессонница
головокружение, периферическая нейропатия, вялость
сухость глаз
аритмия сердца (включая мерцательную аритмию)
пневмонит
колит, панкреатит, гастрит, сухость во рту
гепатит
тяжелые кожные реакции, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеформный дерматит, алопеция
артрит
нефрит
гриппоподобный синдром, озноб
увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня билирубина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гиперкальцемия
Нечасто
эозинофилия
гипофизит
сахарный диабет 1 типа
миастенический синдром, энцефалит
увеит
миокардит, перикардиальный выпот
васкулит
язва желудочно-кишечного тракта
экзема, лихеноидный кератоз, псориаз, витилиго, папулезная сыпь, изменение цвета волос
теносиновит
Редко
гипопаратиреоз
неврит зрительного нерва
синдром Фогта–Коянаги–Харада
перфорация тонкого кишечника
токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
синдром Шегрена
интерстициальный цистит
Неизвестно
экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия

Показания, cпособ применения, дозировки

Рекомендуемая доза препарата пембролизумаб для взрослых пациентов составляет 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.
Рекомендуемая доза препарата пембролизумаб в качестве монотерапии для педиатрических пациентов в возрасте от 3 лет и старше с кХЛ или пациентов в возрасте 12 лет и старше с меланомой составляет 2 мг/кг мт (максимум до 200 мг) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.
При применении в составе комбинированной терапии смотрите инструкции по медицинскому применению всех противоопухолевых препаратов, входящих в комбинацию.
Терапию препаратом пембролизумаб следует проводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (и до максимальной продолжительности терапии, если указано для показания).
Имеются сведения о возникновении атипичного ответа (например, первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов в течение первых нескольких месяцев терапии, с последующим уменьшением размеров опухоли). Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания рекомендуется продолжить лечение до подтверждения прогрессирования заболевания.
Адъювантную терапию препаратом пембролизумаб у пациентов с меланомой, НМРЛ или ПКР проводят до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности, или сроком до одного года.
Для неоадъювантного и адъювантного лечения резектабельного НМРЛ пациенты должны получать неоадъювантную терапию препаратом пембролизумаб в сочетании с химиотерапией с 4 дозами по 200 мг каждые 3 недели или с 2 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или неприемлемой токсичности, при последующем адъювантном лечении препаратом пембролизумаб в качестве монотерапии с 13 дозами по 200 мг каждые 3 недели или с 7 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до рецидива заболевания, или неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания, исключающее хирургическое вмешательство, или неприемлемая токсичность, связанная с применением препарата пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать монотерапию препаратом пембролизумаб в качестве адъювантной терапии.
Для неоадъювантного и адъювантного лечения ТНРМЖ пациенты должны получать неоадъювантную терапию препаратом пембролизумаб в сочетании с химиотерапией с 8 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или до неприемлемой токсичности, при адъювантном лечении препаратом пембролизумаб в качестве монотерапии с 9 дозами по 200 мг каждые 3 недели или 5 дозами по 400 мг каждые 6 недель или до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания, исключающее хирургическое вмешательство, или неприемлемая токсичность, связанная с применением препарата пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать монотерапию препаратом пембролизумаб в качестве адъювантной терапии.
Метод и путь введения
Введение инфузионного раствора
Препарат пембролизумаб следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Препарат пембролизумаб нельзя вводить в виде внутривенных болюсных инъекций.
При назначении препарата пембролизумаб в составе комбинации с химиотерапией препарат пембролизумаб следует вводить в первую очередь.
При назначении препарата пембролизумаб в составе комбинации с энфортумабом ведотином препарат пембролизумаб следует вводить после энфортумаба ведотина, если он вводится в тот же день.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не установлена, за исключением педиатрических пациентов с меланомой или кЛХ.

Выбрать раздел

L01FF02 Пембролизумаб (Pembrolizumab)