L01BA01 Метотрексат¹ (Methotrexate)

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық, бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гемопоэздік жүйенің, мысалы, анемия, лейкопения және/немесе тромбоцитопения сияқты айқын функциональді бұзылулары (мысалы, мұның алдындағы сәулелік терапиядан немесе химиотерапиядан кейін), сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі, белсенді фазадағы ауыр инфекциялар, иммунотапшылық синдромдарының айқын білінетін белгілері немесе зертханалық айғақталуы, жүктілік, емшек емізу кезеңі, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі минутына 60 мл-ден азырақ), алкогольді шамадан тыс пайдалану, стоматит, асқазан-ішек жолының ойық жаралы зақымданулары

Метотрексаттың емдік әсерін абсолютті түрде анықтау үшін қан сарысуындағы метотрексаттың концентрациясын өлшеу қажет.

Плевралық жалқықтар немесе асциті бар пациенттер емдеуді бастағанға дейін дренаж процедурасынан өтуі тиіс, немесе емдеу тоқтатылуы тиіс.

Стоматит, диарея, қан құсу немесе қара нәжіс туындаған кезде геморрагиялық энтериттің, перфорацияның немесе сусызданудың даму қаупіне байланысты, метотрексатпен емдеуді тоқтатқан жөн.

Инсулинге тәуелді қант диабетіне шалдыққан пациенттер бауыр циррозының туындауы және трансаминаза деңгейінің жоғарылауы мүмкін екендігіне байланысты мұқият бақылауда болуы тиіс.

Тез дамитын обыры бар пациенттерде ісік лизисінің синдромы туындауы мүмкін.

Миелосупрессиялық немесе иммуносупрессиялық әсерлер көрініс беретін дәрілік заттармен (мысалы, цитостатиктерен) премедикация жағдайында, немесе мұның алдындағы сәулелік терапия жағдайында сүйек кемігі тарапынан уыттылықтың және иммуносупрессияның күшейгенін байқауға болады.

Бас ауырудан салдануға, комаға және инсультке ұқсас көріністерге дейін өзгеретін ауыр неврологиялық реакция жағдайлары негізінен метотрексатты цитарабинмен біріктіріп қабылдаған жас адамдарда және жасөспірімдерде білінді.

Метотрексатты (әдетте жоғары дозаларда) қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) бір мезгілде қолданғанда сүйек кемігі белсенділігінің күтпеген жерден ауыр (кейде өлімге әкелетін) бәсеңдеуі, апластикалық анемия және асқазан-ішектік уыттылық туралы мәлімделді. Осы дәрілік заттар метотрексаттың уыттылығын күшейтеді, бұл ауыр гематологиялық және асқазан-ішектік уыттылықтан өлімге әкелуі мүмкін.

Нефроуытты және гепатоуытты потенциалы бар басқа дәрілік заттарды (алкогольді қоса) бір мезгілде қолдануға жол бермеу керек.

Краниоспинальді сәулеленуге ұшыраған пациенттерге метотрексатты вена ішіне енгізгеннен кейін лейкоэнцефалопатияның дамығаны туралы мәлімделді.

Метотрексатты интратекальді түрде енгізгенде нейроуыттылық белгілеріне (менингеальді тітіркенулер, уақытша немесе тұрақты парез, энцефалопатия) мониторингті жүзеге асыру керек.

Емдеудің жоғары дозалы сызбасын қабылдаған пациенттерде транзиторлық жедел неврологиялық синдром байқалды. Осы неврологиялық бұзылыстың көрініс беруі мінез-құлықтың бұзылулары, ошақтық сенсомоторлы белгілерді, соның ішінде уақытша соқырлықты және рефлекстердің бұзылуын қамтуы мүмкін. Мұның нақты себебі белгісіз.

Жедел лимфобластты лейкоз жағдайларында метотрексат сол жақ эпигастральді аймақта ауыруды (лейкоздық жасушалардың бұзылуына байланысты, көкбауыр капсулаларының қабынуы) туындатуы мүмкін.

Өкпе дисфункциясы бар пациенттерді қалтқысыз бақылауды жүзеге асыру қажет.

Әдетте ентігу, жөтел (әсіресе құрғақ, өнімсіз жөтел), қызба, кеуде қуысының ауыруы, гипоксемия және кеуде қуысының рентгендік суретіне инфильтраттар сияқты симптомдарды қамтитын өкпенің зақымдары, интерстициальді пневмонит және альвеолит потенциалды қауіпті зақымдануды көрсетуі мүмкін және емдеуді доғаруды және мұқият тексеруді қажет етеді.

Метотрексатпен емдеу кезінде потенциалды түрде өлімге әкелетін оппортунистік, әсіресе Pneumocystis jirovecii инфекциялары туындауы мүмкін. Пациенттерде өкпе симптомдары туындаған кезде Pneumocystis jirovecii пайда болуы мүмкін екендігін назарда ұстау керек.

Метотрексатты бір реттік немесе көп реттік қолданудан кейін өліммен аяқталатын күрделі дерматологиялық реакциялар туралы, соның ішінде уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы) немесе Стивенс-Джонсон синдромы туралы мәлімделді.

Метотрексатпен емделу кезінде иммунизация тиімді болмауы мүмкін, ал тірі вирус вакциналарымен иммунизация әдетте ұсынылмайды. Препаратты белсенді инфекциясы бар немесе әлсіздік орын алған пациенттерде, метотрексаттың иммуносупрессиялық әсерінің себебінен, аса сақтықпен қолдану керек. Препаратты әдетте иммунитет тапшылығы синдромының айқын білінетін немесе зертханалық айғақталған белгілері бар пациенттерге қолдануға болмайды.

Қатерлі лимфомалар метотрексаттың төмен дозаларын қабылдап жүрген пациенттерде туындауы мүмкін, мұндай жағдайда емдеу тоқтатылуы тиіс. Лимфомада кездейсоқ регрессия белгілерінің болмауы цитоуытты емді бастауды қажет етеді.

Азот тотығын пайдалану фолаттың метаболизміне метотрексаттың ықпалын күшейтеді, бұл интратекальді түрде енгізгенде ауыр, алдын ала болжауға келмейтін миелосупрессия, стоматит және кейдейсоқ нейроуыттылық сияқты жоғары уыттануға әкеледі. Бұл әсер кальций фолинатын енгізу жолымен азайтылуы мүмкін болса да, оларды бір мезгілде пайдалануға жол бермеу керек.

L-аспарагиназаны бір мезгілде қолдану метотрексаттың әсерлеріне қатысты антагонистік болып табылады.

Холестирамин энтерогепатиттік айналымды тоқтату жолымен метотрексаттың бүйректік емес шығарылуын арттыруы мүмкін.

Эритроцит концентраттарын метотрексатпен бір мезгілде енгізген кезде сақтық таныту керек. Метотрексат 24 сағат ішінде енгізілген және сонан соң қан құю жүргізілген пациенттерде сарысудағы метотрексаттың ұзаққа созылған жоғары концентрацияларынан туындаған жоғары уыттылық байқалды.

Бұрыннан фолий қышқылының тапшылығы бар болған жағдайда метотрексаттың уыттылығы артады. Емдеудің тиімділігі тетрагидрофолий қышқылы препараттарымен бұзылуы мүмкін. Құрамында фолий қышқылы бар дәрумендік препараттар метотрексатқа реакцияны өзгертуі мүмкін («шамадан тыс резервті ем»).

Метотрексатпен және басқа да потенциалды гепатоуытты препараттармен (мысалы, лефлуномидпен, азатиопринмен, сульфасалазинмен, ретиноидтармен, алкогольмен) қатар жүретін ем қабылдап жүрген пациенттер, гепатоуыттылық қаупі жоғарылауы мүмкін болғандықтан, мұқият бақылауда болуы тиіс.

Метотрексатты лефлуномидпен біріктіргенде панцитопенияның даму қаупі артуы мүмкін.

Метотрексат қан плазмасында меркаптопуриннің концентрациясын алғаш өту кезіндегі метаболизмнің бұзылуы есебінен арттырады. Сондықтан метотрексатты және меркаптопуринді біріктіру дозаны түзетуді қажет етуі мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (мысалы, индометацин, ибупрофен), мысалы, остеосаркоманы емдеу үшін қолданатын жоғары дозалы метотрексатпен емдеуге дейін немесе бір мезгілде тағайындамау керек. Қабынуға қарсы стероидты емес кейбір препараттарды метотрексатпен бірге қолданғанда қан сарысуында метотрексат концентрациясының жоғарылауы және өте ұзақ сақталуы туралы мәлімделді, бұл ауыр гематологиялық және асқазан-ішектік уыттану салдарынан өліммен аяқталуға әкелді. Бұл дәрілік заттар жануарлардың үлгілерінде метотрексаттың өзекшелік секрециясын азайтты және оның уыттылығын метотрексат концентрациясының артуы есебінен жоғарылатуы мүмкін.

Тетрациклин, хлорамфеникол сияқты ішке қабылдауға арналған антибиотиктер, және сіңбейтін кең ауқымды антибиотиктер метотрексаттың ішекте сіңуін азайтуы немесе энтерогепатиттік айналымға ішек микрофлорасын және дәрілік заттардың метаболизмін бактериялармен басу арқылы ықпалын тигізуі мүмкін.

Пенициллиндер және сульфонамидтер метотрексаттың бүйректік клиренсін азайтуы мүмкін.

Метотрексаттың төмен және жоғары дозаларын қолданудан кейін қан сарысуында метотрексаттың жоғары концентрациялары қатар жүретін гематологиялық және асқазан-ішектік уыттылықпен бірге туындауы мүмкін.

Фенитоин концентрациясының төмендеуі преднизонмен, винкристинмен, меркаптопуринмен, метотрексаттың жоғары дозаларымен және кальций фолинатымен резервті ем қабылдаған, ЖЛЛ бар пациенттерде байқалды.

Пириметаминді және ко-тримоксазолды (триметопримді) метотрексатпен біріктіріп қолдану дигидрофолий қышқылы редуктазасының аддитивтік тежелуіне байланысты, жедел мегалобластты панцитопенияны туындатуы мүмкін.

Метотрексаттың жоғары дозаларымен емдегенде прокарбазинді қолдану бүйрек функциясы бұзылуларының даму қаупін арттырады.

Протонды сорғы тежегіштерін бір мезгілде қолдану сарысуда метотрексаттың сарысудан шығарылуының кідіруіне және концентрациясының артуына әкелуі мүмкін.

Метотрексатпен және ацитретинмен, немесе басқа ретиноидтармен қатар жүретін ем қабылдап жүрген пациенттер гепатоуыттылық қаупінің ықтимал артуы тұрғысында мұқият бақылауда болуы тиіс.

Метотрексатты және теофиллинді бірге қолдану теофиллиннің клиренсін азайтуы мүмкін. Метотрексатпен бір мезгілде қолданғанда теофиллиннің концентрациясын бақылау керек.

Салицилаттар, амидопирин туындылары, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураттар, транквилизаторлар, тетрациклиндер, сульфонамидтер, доксорубицин, пробенецид және п-аминобензой қышқылы, қантты түсіретін заттар және диуретиктер метотрексатты қан плазмасының ақуыздарымен байланысынан ығыстырып шығарады және оның уыттылығын арттыруы мүмкін.

Миелосупрессиялық немесе иммуносупрессиялық әсерлерді туындататын дәрілік заттармен (мысалы, цитостатиктермен, сульфонамидтермен, хлорамфениколмен, дифенилгидантоинмен, амидопирин туындыларымен) премедикация жағдайында сүйек кемігі тарапынан уыттылықтың және иммуносупрессияның күшейгенін байқауға болады.

Метотрексатты және 5-фторурацилді бірізді қолдану цитоуытты әсерлердің синергиялық күшеюіне әкелуі мүмкін.

Цисплатин сияқты потенциалды нефроуытты цитостатиктермен бір мезгілде қолдану нефроуытты әсерлердің артуына әкелуі мүмкін

Доза коррекциясын қажет етеді

Ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану қарсы көрсетілген

Жүктілік кезеңінде қолдану қарсы көрсетілген

Емізу кезеңінде қолдану қарсы көрсетілген

Лейкопения, тромбоцитопения, аллергиялық реакциялар, анафилаксиялық шок, аллергиялық васкулит, иммуносупрессия, қызба, стоматит, іштің ауыруы, анорексия, жүректің айнуы, құсу,креатинин клиренсінің төмендеуі, белдемелі герпес,панцитопенияға дейінгі анемия, миелосупрессия, агранулоцитоз, бас ауыру, бас айналу, ұйқышылдық,интерстициальді пневмонит, альвеолит, кейде өліммен аяқталатын, диарея,трансаминаза, билирубин және сілтілік фосфатаза деңгейлерінің жоғарылауы,эритема, қышыну, экзантема, оппортунистік инфекциялар (кейде өліммен аяқталатын), соның ішінде пневмония, қатерлі лимфомалар,қант диабеті, депрессия,құрысулар, гемипарез,лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, бас айналу, когнитивтік дисфункция, васкулит, өкпе фиброзы, плевралық ауыру және плевраның қалыңдауы, ойық жаралы стоматит, геморрагиялық гастроэнтерит, панкреатит,созылмалы цирроз және фиброз, сарысуда альбумин деңгейлерінің төмендеуі, бауырдың майлы инфильтрациясы,алопеция, Стивенс-Джонсон синдромы, ауқымды герпестік бөртпелер, уытты эпидермальді некролиз (Лайелл синдромы), есекжем, фотосезімталдық, пигменттік өзгерістер, жаралардың жазылуының нашарлауы, артралгия, миалгия, остеопороз, ауыр нефропатия, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, цистит, дизурия, олигурия, анурия, шарана дамуының бұзылулары,қынаптың қабынуы және ойық жара болуы. Сирек: сепсис,мегалобластты анемия,көңіл-күйдің өзгерулері, сезімталдықтың уақытша бұзылулары,парез, дизартрия, афазия, миелопатия, көрудің бұзылуы, көрудің этиологиясы белгісіз күрделі өзгерістері, затты анық көрмеу, артериялық гипотензия,тромбоэмболиялық асқынулар (мысалы, тромбофлебит, өкпе артерияларының эмболиясы, артериялық, церебральді тромбоздар, тереңдегі веналар тромбозы немесе торқабық веналарының тромбозы),фарингит, энтерит, гингивит, мелена, гепатоуыттылық, жедел гепатит,акне, экхимоздар, мультиформалы эритема, нодулез, тырнақтардың гиперпигментациясы, онихолиз,ревматологиялық түйіндердің артуы,күйзелістен болатын сынулар,гиперурикемия, сарысуда креатинин және мочевина деңгейлерінің жоғарылауы, түсік тастау, етеккірлік дисфункция. Өте сирек: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, қарапайым герпес вирусынан туындаған гепатит, диссеминацияланған қарапайым герпес, цитомегаловирустық инфекция, цитомегаловирустық пневмония, септицемия, ісік лизисінің синдромы,апластикалық анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативтік бұзылулар,гипогаммаглобулинемия,бассүйек аймағында әдеттен тыс сезімдер, миастения, парестезия, жедел асептикалық менингит, уақытша соқырлық/көруден айырылу, периорбитальді ісіну, блефарит, конъюнктивит, эпифора, жарықтан қорқу, перикардит, перикардиальді жалқық, перикардиальді тампонада, кенеттен болатын өлім, өкпенің созылмалы интерстициальді обструкциялық ауруы, ентігу, бронх демікпесіне ұқсас симптомдар (мысалы, жөтел, ентігу, өкпе функциясының бұзылуы), pneumocystis jirovecii әсерінен туындаған пневмония, гематомезис,бауырдың жедел некрозы, бауыр функциясының жеткіліксіздігі, созылмалы гепатиттің реактивациясы,жедел паронихия, фурункулез, телеангиэктазия, азотемия, гематурия, протеинурия,шарананың өлуі, оогенездің немесе сперматогенездің бұзылуы, либидоның жоғалуы /импотенция, транзиторлы олигоспермия, қынаптан бөлінділердің бөлініп шығуы, гинекомастия, қан құйылулар, гематома,мальабсорбция, зат алмасудың бұзылуы, психоз, мидың ісінуі (интратекальді түрде енгізуден кейін),өкпенің жедел ісінуі, өкпеден альвеолярлық қан кету (ревматологиялық және онымен байланысты көрсетілімдерде қолданылатын метотрексат үшін мәлімделді),уытты мегаколон, В гепатитінің реактивациясы, С гепатитінде жағдайдың нашарлауы, эксфолиативті дерматит, тері некрозы, петехиялар. УК-терапиямен қатар жүргенде псориаздық зақымданулар нашарлауы мүмкін. Радиациялық дерматит және күннен болған күйіктер метотрексатты қолданған кезде қайта жаңғыруы мүмкін. Ортан жілік басының асептикалық некрозы, жақсүйектің остеонекрозы (лимфопролиферативтік бұзылуларға қатысты екінші рет қайталанған)

Интратекальді түрде енгізуден кейінгі жағымсыз реакциялар: бас ауыру, арқаның ауыруы, желке бұлшықеттерінің сіресуі және қызбалар сияқты симптомдармен көрініс беретін жедел химиялық арахноидит (өрмекшінің өрмегіндей қабықтың қабынуы); парапарез/параплегия (жұлынның бір немесе бірнеше жүйке түбіршектерінің зақымдануымен астасқан) сияқты симптомдармен сипатталатын баяу өрбитін миелопатия;сананың шатасуы, ашушаңдық, ұйқышылдық, атаксия, деменция, құрысулар, қарыншалардың үлкеюі, тремор, жүректің айнуы, құсу, қызба, түйілу және кома сияқты симптомдармен көрініс беретін созылмалы лейкоэнцефалопатия. Жағдай үдеуі немесе тіпті өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

Интратекальді түрде енгізу сондай-ақ ісік лизисінің синдромымен және Гийена-Барре синдромымен астасқан.

Бұлшықет ішіне енгізуден кейінгі жағымсыз реакциялар: инъекция жасалған жерде жергілікті реакциялар (күйдіру сезімі) немесе зақымдану (стерильді абсцестер, май тіндерінің жоғалуы) туындауы мүмкін.

Инъекцияға арналған ерітінді, 25 мг/мл; Метотрексатпен емдеу кезінде оның сарысудағы концентрациясын анықтау қажет. Метотрексатпен емдеу бөлінеді:

Төмен дозамен емдеу: бір реттік доза 100 мг/м²-ден азырақ

Орташа дозамен емдеу: бір реттік доза 100 мг/м²-ден 1000 мг/м² дейін

Жоғары дозамен емдеу: бір реттік доза 1000 мг/м²-ден көбірек

Метотрексатты 100 мг/м²-ге жуықтан асатын моно-дозалар түрінде қолданғанда, оны енгізгеннен кейін кальций фолинатын енгізу керек бөлімін қараңыз).

Метотрексатпен жоғары дозада емдеу (дене бетінің ауданына шаққанда > 1000 мг/м² )

Жоғары дозалар бүйрек өзекшелерінде метотрексаттың немесе оның метаболиттерінің преципитациясына әкелуі мүмкін. Профилактикалық шаралар ретінде диурездің жоғары дозаларын демеу және натрий бикарбонатын (мысалы, әрбір үш сағат сайын 625 мг в таблеткадан 5 рет) немесе ацетазоламидті (мысалы, тәулігіне төрт рет ішке 500 мг-ден) ішке қабылдау немесе вена ішіне енгізу жолымен несептің рН 6.5 – 7.0 дейін сілтіленуін жүзеге асыру ұсынылады.

3 жасқа дейінгі балаларға тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған, препаратты қабылдау жөнінде ұсынымдары жоқ.Препаратты тағайындауда және дозасын таңдағанда емдеудің ұлттық стандарттарына, арнайы емдеу мекемелерінің емдеу хаттамаларына, сонымен қатар қолданылуы жөніндегі нұсқаулығына жүгініңіз.