J02AC01 Флуконазол (Fluconazole)

әсер етуші затқа және құрылымы жағынан азольді қосылыстарға ұқсас, қосымша заттарға аса жоғары сезімталдық;
- егер флуконазолдың дозасы тәулігіне 400 мг асқан жағдайда терфенадинмен бірге қолдану;
- флуконазол мен цизапридті, астемизолды, эритромицинді, пимозидті, хинидинді, галофантринді, сондай-ақ ЭКГ-де QT аралығын ұзартатын және CYP3A4 цитохромы жүйесі арқылы метаболизденетін («Фармакокинетикасы» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз) басқа да дәрілерді бірге қабылдау;
- тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp-лактаза тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдарға қолдануға болмайды;
- 6 жасқа дейінгі балалар.

Бастың түкті бөлігінің дерматофитиясы
Балалардағы бастың шашты бөлігінің дерматофитиясын емдеуде флуконазолды қолдану бойынша зерттеулер оның тиімділігі жағынан гризеофулвиннен басым емес екенін көрсетті: емдеудің жалпы табыстылығы 20%-дан аз болды. Осылайша, Флуконазолды бастың шашты бөлігінің дерматофитиясын емдеу үшін қолдануға болмайды.
Криптококкоз
Флуконазолдың басқа саладағы криптококкозды (мысалы, өкпе мен тері криптококкозы) емдеу үшін тиімділігі туралы дәлелденген деректер жеткіліксіз, сондықтан препаратты дозалау бойынша нұсқаулар беру мүмкін емес.
Терең эндемиялық микоздар
Паракокцидиоидомикоз, тері-лимфа споротрихозы және гистоплазмоз сияқты эндемиялық микоздардың басқа түрлерін емдеуде флуконазолдың тиімділігі туралы дәйекті деректер шектеулі, соның салдарынан дозалауға қатысты қандай да бір нұсқаулар беру мүмкін емес.
Бүйрек функциясының бұзылуы
Флуконазолды бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде сақтықпен қолдану керек.
Бүйрек үсті безі функциясының бұзылуы
Кетоконазол бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігін тудыратыны белгілі және сирек жағдайларда бұл флуконазолды қолданғанда сирек болса да байқалуы мүмкін.
Бауыр мен өт шығару жолдары функциясының бұзылуы
Флуконазолды бауыр функциясы бұзылған пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.
Сирек жағдайларда флуконазолды қолдану ауыр гепатоуыттылықпен, оның ішінде өліммен аяқталумен, негізінен күрделі қатар жүретін аурулары бар пациенттерде жүреді. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозамен, емдеу ұзақтығымен, пациенттердің жынысымен немесе жасымен қандай да бір айқын өзара байланыс байқалған жоқ. Флуконазолдың гепатоуыттылығы әдетте қайтымды сипатта болды және емдеу тоқтатылғаннан кейін өтті.
Флуконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясының зертханалық көрсеткіштерінің ауытқулары бар пациенттер бауырдың анағұрлым ауыр зақымдануының алдын алу мақсатында тұрақты бақылауда болуы тиіс.
Емдеуші дәрігер пациенттерге бауыр үшін ауыр зардаптардың тән симптомдары (астения, анорексия, тұрақты жүрек айнуы, құсу және сарғаю) туралы хабарлауы тиіс. Флуконазолды қабылдауды дереу тоқтату керек, ал пациент дәрігермен кеңесу керек.
Жүрек-қантамыр жүйесі
Кейбір азолдарды, оның ішінде флуконазолды қолданғанда электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы жағдайлары орын алды. Флуконазол түзеткіш калий өзекшелері (Ikr) арқылы ион ағынын тежеу арқылы QT аралығын ұзартады. Басқа препараттармен (мысалы, амиодарон) туындаған QT аралығының ұзаруы P-450 CYP3A4 цитохромының тежелуімен күшейтілуі мүмкін. Тіркеуден кейінгі бақылау барысында Флуконазолды қабылдаған пациенттерде QT аралығы ұзаруының және полиморфты қарыншалық тахикардияның (torsades de pointes) өте сирек жағдайлары тіркелді. Осы жағдайлардың ішінде көптеген қауіпті факторлары бар ауыр пациенттер туралы хабарламалар болды, мысалы, құрылымдық жүрек ауруы, электролиттердің бұзылуы және жағдайға әсер етуі мүмкін қатарлас препараттар. Гипокалиемиясы және ауыр жүрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмия және полиморфты қарыншалық тахикардия қаупі жоғары.
Флуконазолды потенциалды проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек. QT аралығын ұлғайтатыны және P-450 CYP3A4 цитохромының көмегімен метаболизденетіні белгілі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Галофантрин
Галофантрин ұсынылған емдік дозада QT аралығын ұлғайтады және CYP3A4 субстраты болып табылады. Сондықтан флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Тері реакциялары
Флуконазолмен емдеу кезінде сирек жағдайларда пациенттерде Стивенс - Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты эксфолиативті тері реакциялары дамиды. Эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS-синдром) жағдайлары туралы хабарланды. ЖИТС ауыратын пациенттер көптеген дәрілік препараттарға ауыр тері реакцияларының дамуына бейім. Егер беткейлік зеңдік инфекциясынан емделіп жатқан пациентте флуконазолдың әсеріне жатқызуға болатын бөртпе пайда болса, осы дәрілік препаратпен емдеуді тоқтату керек. Инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар пациенттерде бөртпе туындаған кезде буллезді зақымданулар немесе көп формалы эритема дамыған жағдайда оларға мұқият бақылау жүргізу және флуконазолды тоқтату керек.
Аса жоғары сезімталдық
Анафилаксиялық реакцияның сирек жағдайлары тіркелді.
Цитохром P-450
Флуконазол CYP2C9 изоферменті мен CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші, сондай-ақ CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады. Флуконазолды CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденетін терапиялық диапазоны тар дәрілік препараттармен бір мезгілде қабылдайтын пациенттерге бақылау жүргізген жөн.
Терфенадин
Флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдануды емдеуші дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізген жөн.
Кандидоз
Зерттеулер C. albicans-тен ерекшеленетін Candida түрлері тудыратын инфекциялардың үдемелі таралғыштығын көрсетті. Олар шығу тегі бойынша көбіне төзімді (мысалы, C. krusei және C. auris) немесе флуконазолға төмен сезімталдықты (C. glabrata) көрсетеді. Мұндай инфекциялар емдеудің тиімсіздігіне байланысты альтернативті зеңге қарсы терапияны қажет етуі мүмкін. Сондықтан дәрігерлерге Candida әр түрлерінде флуконазолға төзімділіктің таралуын ескеру ұсынылады.
Қосымша заттар
Флуконазол, капсулаларының құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, жалпы лактаза тапшылығы немесе глюкоза мен галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қабылдамаған жөн.
Қосымша заттар
Дәрілік препараттың құрамында:
- лактоза бар, сирек кездесетін тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, лопарлардағы лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттерге бұл препаратты қабылдамаған жөн;
- бір капсулада 1 ммольден кем натрий бар (23 мг), яғни құрамында натрий жоқ дерлік;
- метилпарагидроксибензоат (E 218) және пропилпарагидроксибензоат (E 216) баяу типті аллергиялық реакцияларды туындатуы мүмкін.

Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдануға болмайды
Цизаприд: жүрек тарапынан жағымсыз құбылыстар жағдайлары, оның ішінде бір мезгілде флуконазол мен цизаприд алған пациенттерде көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия жағдайлары тіркелді. Тәулігіне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолдану қан плазмасындағы цизаприд деңгейінің айтарлықтай жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкеледі. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: QT аралығының ұзаруы нәтижесінде пайда болатын күрделі жүрек аритмиясы анықталғаннан кейін, терфенадинмен бірге азольді зеңге қарсы препараттарды қабылдайтын пациенттерде осы препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу бойынша зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеуде флуконазолды тәулігіне 200 мг дозада қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалмайды. Флуконазолды тәулігіне 400 мг немесе одан да көп (800 мг) дозада қабылдаған тағы бір зерттеу флуконазолды тәулігіне 400 мг немесе одан да көп дозада қабылдау терфенадиннің плазмалық деңгейінің оны қатар қолданған кезде айтарлықтай жоғарылауына әкелетінін көрсетті. Флуконазолды 400 мг және одан да көп дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада және терфенадинді бір мезгілде қолдану дәрігердің мұқият қадағалауымен жүргізілуі тиіс.
Астемизол: флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдану астемизол клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Астемизолдың жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда қарыншалық пароксизмальді тахикардияның пайда болуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін. Пимозидтің жоғары плазмалық концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда қарыншалық пароксизмальді тахикардияның пайда болуына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне әкелуі мүмкін. Хинидинді қолдану кезінде QT аралығының ұзару жағдайлары және көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның сирек жағдайлары байқалды. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, қарыншалық пароксизмальді тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен өлудің потенциалды қаупін арттырады. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
Галофантрин: флуконазол CYP3A4 изоферментіне тежегіш әсерге байланысты галофантриннің плазмалық концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, қарыншалық пароксизмальді тахикардия) және соның салдарынан кенеттен жүректен өлудің потенциалды қаупін арттырады. Препараттардың бұл біріктірілімінен аулақ болу керек.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты қажет етеді
Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған кезде, әсіресе флуконазолды жоғары дозада (800 мг) тағайындаған кезде сақ болу керек.
Келесі дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтықты және олардың дозасын түзетуді талап етеді
Басқа дәрілік препараттардың флуконазолға әсері
Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану AUC мәндерінің 25%-ға төмендеуіне және флуконазолдың жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкеледі. Рифампицинді бірге қабылдаған пациенттер флуконазолдың дозасын арттыруы керек.
Өзара әрекеттесу бойынша зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен немесе сүйек кемігін трансплантациялау кезінде оганизмнің толық сәулеленуімен бірге қабылдау флуконазолдың сіңуінің клиникалық маңызды нашарлауына әкелмейтінін көрсетті.
Гидрохлортиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесуді зерттеу барысында флуконазол қабылдаған дені сау еріктілерде гидрохлоротиазидтің көп реттік дозасын бір мезгілде қабылдау плазмадағы флуконазол концентрациясының 40% жоғарылауына әкелді. Бұл ретте диуретиктерді бір мезгілде қолдану кезінде флуконазолды қабылдау режимін өзгерту талап етілмейді.
Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері
Флуконазол P-450-CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады. Флуконазол CYP2C19 изоэнзимінің күшті тежегіші де болып табылады. Төменде анықталған / құжатталған өзара әрекеттесуден басқа, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 ферменттерімен метаболизденетін және флуконазолмен бір мезгілде қолданылатын басқа компоненттердің плазмалық концентрациясының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан бұл препараттарды мұқият біріктіру керек, пациенттер дәрігердің мұқият бақылауында болуы керек. Флуконазолдың ферменттерге тежегіш әсері оның жартылай шығарылуының ұзақ кезеңіне байланысты осы препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін 4-5 күн бойы жалғасады.
Альфентанил: дені сау адамдарда флуконазолды (400 мг) және вена ішіне альфентанилді (20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану барысында AUC10альфентанилдің мәні 2 есе артады, бұл CYP3A4 изоферментінің тежелуіне байланысты болуы ықтимал. Альфентанил дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және (немесе) S-амитриптилин концентрациясын қатарлас емдеуді бастар алдында және одан кейін бір аптадан соң өлшеуге болады. Қажет болғанда амитриптилин немесе нортриптилин дозасын түзету керек.
Амфотерицин В: қалыпты инфекцияланған тышқандарда және иммунитеті әлсіреген инфекцияланған тышқандарда флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижелерді көрсетеді: C. albicans туғызған жүйелі инфекциялар кезіндегі зеңге қарсы әлсіз аддитивті әсері, Cryptococcus neoformans туғызған бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесу болмауы, Aspergillus fumigatus туындатқан жүйелі инфекция кезіндегі екі препараттың антагонизмі. Зерттеу нәтижелерінің клиникалық маңыздылығы белгісіз.
Антикоагулянттар: басқа да азольді зеңге қарсы препараттармен жағдайдағыдай, тіркеуден кейінгі қолдану барысында флуконазолды варфаринмен бірге қабылдайтын пациенттерде протромбиндік уақыттың ұлғаюымен қатар жүретін қан кетулер (қанталаулар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) тіркелді. Флуконазолмен және варфаринмен қатар емдеу кезінде протромбиндік уақыт CYP2C9 изоферменті арқылы варфарин метаболизмінің тежелуіне байланысты 2 есе артуы ықтимал. Флуконазолмен бірге кумариндік немесе индандиондық антикоагулянттарды қабылдайтын пациенттерде протромбиндік уақытты бақылау керек. Антикоагулянт дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Бензодиазепиндер (қысқа әсер ететін) (мысалы, мидазолам, триазолам): мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол мидазолам концентрациясының және психомоторлы әсердің елеулі жоғарылауына әкеледі. Флуконазолды 200 мг және мидазоламды 7,5 мг бір мезгілде пероральді қабылдау AUC мәнінің жоғарылауына және мидазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 3,7 және 2,2 есе ұзаруына әкеледі. 200 мг флуконазолды 0,25 мг триазоламмен бірге күнделікті пероральді қабылдау AUC мәні мен мидазоламның жартылай шығарылу кезеңінің 4,4 және 2,3 есе артуына әкеледі. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазоламның күшеюі және әсерінің ұзартылуы байқалады. Флуконазолды қабылдайтын пациенттерді бензодиазепинмен қатар емдеу қажет болғанда бензодиазепин дозасын азайту және пациенттерді тиісті бақылау жүргізу керек.
Карбамазепин: флуконазол карбамазепин метаболизмін тежейді және қан сарысуындағы соңғысының концентрациясын 30% жоғарылатады. Карбамазепиндік уыттылықтың даму қаупі бар. Карбамазепин дозасын концентрация көрсеткіштеріне немесе әсеріне қарай түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кейбір кальций өзекшелерінің антагонисттері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонисттерінің жүйелі әсерін едәуір арттыра алады. Жағымсыз әсерлерді жиі бақылау ұсынылады.
Целекоксиб: флуконазолмен (тәулігіне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) қатар емдеу кезінде целекоксиб Cmax және AUC тиісінше 68% және 134% ұлғаяды. Флуконазолмен бірге целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктірілген ем қан сарысуындағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Билирубин мен сарысулық креатинин мөлшерінің жоғарылау қаупін ескере отырып, біріктірілімді қолдануға болады.
Фентанил: фентанил мен флуконазолдың өзара әрекеттесуінен туындауы мүмкін бір өлім жағдайы тіркелді. Одан өзге, дені сау еріктілерге жүргізілген зерттеу флуконазолдың фентанил элиминациясын айтарлықтай кешіктіретінін көрсетті. Фентанилдің жоғары концентрациясы тыныс алу жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін. Тыныс алу бәсеңдеуінің ықтимал қаупі үшін пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктаза (ГМГ–КоА-редуктаза) тежегіштері (ГМГ-КоA-редуктазы): флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерімен (бауырдағы статин метаболизмінің төмендеуі) бір мезгілде тағайындаған кезде миопатия мен қаңқа бұлшықеттерінің жедел некрозының (рабдомиолиз) (дозаға байланысты) даму қаупі артады. Қатарлас ем қажет болғанда пациент миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуы тұрғысынан дәрігерде байқалуы тиіс, сондай-ақ организмдегі креатинкиназа деңгейіне бақылау жүргізілуі тиіс. Егер креатинкиназа деңгейінің елеулі жоғарылауы байқалса немесе миопатия немесе рабдомиолиз дамуына диагноз қойылса немесе күдік келтірілсе ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек. Статиндерді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерінің төмен дозалары қажет болуы мүмкін.
Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштер плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін арттыруы мүмкін. Егер препараттарды біріктіріп қолданудан бас тарту мүмкін болмаса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутиниб дозасын тәулігіне бір рет (2 капсула) 280 мг-ға дейін азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету қажет.
Ивакафтор (монотерапия ретінде немесе сол терапиялық кластағы препараттармен бірге): муковисцидоздағы трансжарғақшалық өткізгіштік регуляторы (CFTR) генінің стимуляторы ивакафтормен бір мезгілде қолдану ивакафтордың әсер ету деңгейін 3 есе, ал гидроксиметил - ивакафтордың (M1) әсер ету деңгейін 1,9 есе арттырды. Ивакафтордың дозасын төмендету (монотерапия ретінде немесе басқа препараттармен бірге) ивакафторға арналған препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілген ақпаратқа сәйкес (монотерапия ретінде немесе басқа препараттармен бірге) қажет.
Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады; бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер осы препараттардың біріктірілімінен бас тарту мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне екі рет 200 мг-ға дейін шектеу керек.
Иммуносупрессанттар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус)
Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің AUC концентрациясы мен мәнін едәуір арттырады. Флуконазолмен (тәулігіне 200 мг дозада) және циклоспоринмен (тәулігіне 2,7 мг/кг дозада) бір мезгілде қолдану кезінде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе жоғарылауы байқалды. Препараттардың бұл біріктірілімін оның концентрациясына байланысты циклоспорин дозасын төмендету арқылы қолдануға болады.
Эверолимус: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол CYP3A4 ферментінің тежелуіне байланысты қан сарысуындағы эверолимус концентрациясын жоғарылатуы мүмкін.
Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмалық концентрациясын CYP3A4 және Р-гликопротеин арқылы сиролимус метаболизмін тежеу жолымен ұлғайтады. Бұл біріктірілім әсері мен концентрация көрсеткіштеріне байланысты сиролимус дозасын түзету кезінде пайдаланылуы мүмкін.
Такролимус: флуконазол ішекте CYP3A4 ферментінің тежелуі салдарынан такролимус метаболизмінің тежелуі себебінен пероральді қолдану кезінде қан сарысуындағы такролимус концентрациясын 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне қолданғанда елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықтың дамуына әкелді. Пероральді қолданған кезде такролимус дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.
Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне (Е-3174) тежейді, ол лозартанмен емдеу кезінде пайда болатын ангиотензин II рецепторларының антагонизмінің көп бөлігіне жауап береді. Пациенттердегі артериялық қысымды үнемі бақылап отыру керек.
Луразидон: флуконазол сияқты орташа CYP3A4 тежегіштері қан плазмасындағы луразидон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Егер бір мезгілде қолданудан бас тарту мүмкін болмаса, луразидонға арналған препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей луразидон дозасын азайту керек.
Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын жоғарылатуы мүмкін. Метадон дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты есмес препараттар (ҚҚСП): флурбипрофен монотерапиясымен салыстырғанда флуконазолмен бір мезгілде тағайындағанда Cmax және AUC 23% және 81% ұлғаяды. Сол сияқты, фармакологиялық белсенді изомердің Cmax және AUC (S-(+)-ибупрофен) монотерапиямен салыстырғанда Флуконазол ибупрофеннің рацемиялық қоспасымен (400 мг) бір мезгілде тағайындалған кезде 15% және 82% артады.
Арнайы зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол CYP2C9 (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП жүйелі әсерін арттыруы мүмкін екені белгілі. ҚҚСП байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауыр метаболизмін тежейді. 200 мг флуконазолды ішке және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде көп рет қолдану фенитоин AUC24 мәндерінің 75% және Cmin мәндерінің 128% жоғарылауына әкелді. Бір мезгілде қолданған кезде фенитоиннің уыттылығы көріністерін болдырмау үшін қан сарысуындағы фенитоин концентрациясының деңгейі тексерілуі тиіс.
Преднизон: преднизонмен ем алған бауыр трансплантациясынан кейін пациентте флуконазолмен үш айлық ем тоқтатылғаннан кейін бүйрек үсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдай тіркелген. Флуконазолды тоқтату CYP3A4 ферментінің белсенділігінің артуына алып келді, бұл өз кезегінде преднизон метаболизмінің күшеюіне әкелді деп болжанады. Флуконазолмен және преднизонмен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген пациенттерді флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрек үсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуын бақылаған жөн.
Рифабутин: флуконазолмен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы AUC рифабутин шамасының 80% дейін артуына әкеледі. Флуконазол және рифабутин бір мезгілде тағайындалған пациенттерде увеиттің даму жағдайлары туралы хабарланды. Бір мезгілде рифабутин мен флуконазол қабылдайтын рифабутин уыттылығы симптомдары бар пациенттердің жағдайын мұқият бақылау қажет.
Саквинавир: флуконазол CYP3A4 ферментінің қатысуымен саквинавирдің бауыр метаболизмінің тежелуіне, сондай-ақ Р-гликопротеиннің тежелуіне байланысты ферменттердің қатысуымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін шамамен 50% және 55% арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесу зерттелген жоқ және айқын болуы мүмкін. Саквинавир дозасын түзету қажеттілігі туындауы мүмкін.
Сульфонилмочевина препараттары: флуконазол сульфонилмочевинаның пероральді препараттарын (мысалы, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) бір мезгілде қабылдағанда қан сарысуынан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Қан глюкозасын жиі бақылау және сульфонилмочевина дозасын тиісінше азайту ұсынылады.
Теофиллин: өзара әрекеттесуді плацебо-бақыланатын зерттеуде флуконазолды 14 күн ішінде 200 мг қабылдау теофиллин клиренсінің орташа жылдамдығының 18 % төмендеуіне әкелді. Жоғары дозаларда флуконазол мен теофиллин қабылдайтын пациенттерді немесе теофиллиннің артық дозалану симптомдарын уақтылы анықтау мақсатында теофиллиннің уытты әсер ету қаупі жоғары пациенттерді мұқият бақылау қажет; олар пайда болған кезде терапияны тиісті түрде өзгерту керек.
Тофацитиниб: тофацитинибтің экспозициясы CYP3A4 қалыпты тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне (мысалы, флуконазол) әкелетін дәрілік препараттармен бір мезгілде тағайындалғанда артады. Осылайша, осы препараттармен бірге тағайындаған кезде тофацитиниб дозасын күніне бір рет 5 мг-ға дейін азайту ұсынылады.
Толваптан: CYP3A4 тежегіші толваптанның экспозициясы CYP3A4 орташа тежегіші болып табылатын флуконазолмен бірге қолданғанда айтарлықтай артады (AUC 200%, C max 80%), бұл ретте жағымсыз реакциялардың, атап айтқанда, айқын диурездің, сусызданудың және жедел бүйрек жеткіліксіздігінің пайда болу қаупі айтарлықтай артады. Толваптанды флуконазолмен бір мезгілде қолданған жағдайда, толваптан дозасын оның қолдану жөніндегі нұсқаулығына сәйкес азайту керек және пациент толваптанмен байланысты кез-келген жағымсыз реакциялардың пайда болуын жиі байқауы керек.
Қабіршөп алкалоидтары: тиісті зерттеулер жүргізілмегеніне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының плазмалық деңгейін жоғарылатуы мүмкін (мысалы, винкристин және винбластин) және нейроуыттылыққа әкелуі мүмкін, бұл CYP3A4 тежегіш әсеріне байланысты.
А дәрумені: толығымен транс-ретиноин қышқылымен (А дәруменінің қышқылдық формасы) және флуконазолмен біріктірілген терапиядан өткен пациенттің бір клиникалық жағдайының сипаттамасында флуконазолды қабылдағаннан кейін жоғалып кеткен идиопатиялық интракраниальді гипертензия түрінде ОЖЖ жағымсыз әсерлерінің дамуы тіркелді. Бұл біріктірілімді қолдануға болады, бірақ пациенттерді ОЖЖ байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау үшін бақылау керек.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): бір мезгілде пероральді вориконазолды (1-ші күні 12 сағат сайын 400 мг, сосын 2,5 күн бойы 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-ші күні 400 мг, сосын 4 күн бойы 24 сағат сайын 200 мг) қолдану вориконазол концентрацияның және AUC орташа есеппен тиісінше 57% (90% СА: 20%, 107%) және 79% (90% СА: 40%, 128%) жоғарылауына әкелді. Вориконазол мен флуконазолды кез келген дозада бір мезгілде тағайындау ұсынылмайды. Вориконазолды тура флуконазолдан кейін қолданған жағдайда вориконазолды қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстардың мониторингін жүзеге асыру ұсынылады.
Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC 84% және 74% арттырады, бұл пероральді қабылдаған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45% төмендеуіне байланысты. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктірілген ем кезінде шамамен 128% ұзартылады. Осы біріктірілімді алатын пациенттер зидовудинді қабылдаумен байланысты жағымсыз реакцияларды анықтау мақсатында бақылануы тиіс. Зидовудин дозасын азайту қажет болуы мүмкін.
Азитромицин: 1200 мг азитромициннің бір реттік ауызша дозасының 800 мг флуконазолдың бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына әсерін, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына әсерін анықтау мақсатында 18 дені сау пациентте ашық, рандомизацияланған, үш жақты айқаспалы зерттеу жүргізілді. Флуконазол мен азитромицин арасында айтарлықтай фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ.
Пероральді контрацептивтер: флуконазолдың көп реттік дозаларымен бірге біріктірілген пероральді контрацептивті қабылдаудың екі фармакокинетикалық зерттеуі жүргізілді. 50 мг флуконазол дозасының гормондар деңгейіне айтарлықтай әсері байқалмады, ал 200 мг тәуліктік дозада этинил эстрадиол мен левоноргестрелдің AUC (концентрация - уақыт қисығының астындағы аудан) 40% және 24% ұлғайды. Осылайша, Флуконазолды жоғарыда көрсетілген дозаларда көп рет қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтік препараттардың тиімділігіне әсер етпейді.
Аброцитиниб: флуконазол (CYP2C19, 2C9, 3A4 тежегіші) әсер етуші зат аброцитинибтің әсер ету деңгейін 155% арттырды. Аброцитинибті флуконазолмен бірге қолданған кезде аброцитинибтің дозасын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей түзету керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар ересектер, бірнеше дозаларды қабылдайды: Дозаны емделушінің өлшенген немесе есептеген Cl негізінде бұзылу дәрежесіне сәйкес реттеңіз.Ұсынылған: бастапқы жүктеме дозасы 50-400 мг (емделетін инфекция түріне байланысты) ұсынады, содан кейін ClCR >50 мл/мин пациенттерге әдеттегі тәуліктік дозаның 100% береді және әдеттегі тәуліктік дозаның 50% береді. ClCR ≤50 мл/мин. Пациенттің жағдайына байланысты дозаны қосымша түзету қажет болуы мүмкін.
Бірнеше дозаны қабылдап жүрген диализдегі емделушілер: әрбір диализ кезеңінен кейін әдеттегі тәуліктік дозаның 100%-ын қолдану керек; пациент диализ қабылдамайтын күндерде ClCR негізінде төмендетілген доза беріледі.
Вульвовагинальды кандидоз үшін бір реттік дозалау режимін алатын бүйрек жеткіліксіздігі бар ересектер: дозаны өзгерту қажет емес.

Препаратты бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану туралы деректер жеткіліксіз, сондықтан бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге флуконазолды сақтықпен тағайындаған жөн.

Флуконазолды стандартты дозада және қысқа мерзімді емдеу кезінде жүктілік кезінде нақты қажеттіліксіз қолданбаған жөн.
Флуконазолды өмір үшін потенциалды қауіпті инфекцияларды қоспағанда, жүктілік кезінде жоғары дозада және/немесе ұзақ сызбада қолданбаған жөн.

Емшек сүтіндегі флуконазол концентрациясы оның қан плазмасындағы концентрациясына ұқсас. Бала емізуді флуконазолдың 150 мг дозасын бір рет қабылдағаннан кейін жалғастыруға болады. Бірақ флуконазолды көп рет немесе үлкен дозасын қабылдағаннан кейін бала емізу ұсынылмайды. Бала емізудің баланың дамуы мен денсаулығына тигізетін пайдасын ананың флуконазолды қабылдаудың клиникалық қажеттілігімен және флуконазолдың емшек еметін нәрестеге немесе ананың негізгі ауруына әсер етуінің барлық потенциалды жағымсыз әсерлерімен бірге ескеру қажет.

Флуконазолдың ең көп тараған жанама әсерлері:
- бас ауруы;
- диарея;
- жүрек айнуы немесе асқазанның бұзылуы;
- бас айналу;
- іштің ауыруы;
- тағамның дәмінің өзгеруі.
Сирек: - флуконазолға аллергиялық реакциялар; бауырдың зақымдануы.

Орофарингеальды кандидозға арналған флуконазолдың дозасы

Ересектер: бірінші күні 200 мг флуконазол, содан кейін күніне бір рет 100 мг әдетте бірнеше күн ішінде жойылады, бірақ қайталану қаупін азайту үшін емдеуді кемінде 2 апта жалғастыру керек. Өңеш кандидозында флуконазолдың дозасы
Ересектер: бірінші күні флуконазол 200 мг, содан кейін күніне бір рет 100 мг. Флуконазолдың тәулігіне 400 мг дейінгі дозаларын емдеуді кемінде 3 апта және симптомдар жойылғаннан кейін кемінде 2 апта бойы қолдануға болады. Жүйелі кандидозды инфекциялар үшін флуконазолдың дозасы (соның ішінде кандидемия, диссеминирленген кандидоз және пневмония)
Ересектер: оңтайлы емдік дозасы мен ұзақтығы белгіленбеген. Кейбір зерттеулерде тәулігіне 400 мг дейінгі дозалар қолданылған, жүйелі кандидозбен ауыратын науқастарды симптомдар жойылғаннан кейін кемінде 3 апта және кемінде 2 апта бойы емдеу керек. Зәр шығару жолдарының инфекциялары мен перитонитке арналған флуконазолдың дозасы
Ересектер: флуконазолдың тәулігіне 50 мг-ден 200 мг-ға дейінгі дозалары қолданылған.
Криптококкты менингитке арналған флуконазолдың дозасы
Ересектер: бірінші күні флуконазол 400 мг, содан кейін күніне бір рет 200 мг.
400 мг/тәулік доза емделушінің емге жауабының медициналық қорытындысына негізделуі мүмкін. Ұсынылатын ұзақтық – жұлын сұйықтығы культураға теріс болғаннан кейін 10-12 апта.
ЖИТС-пен ауыратын науқастарда криптококкты менингиттің қайталануын басу
Ересектер: флуконазол 200 мг/тәу. Флуконазолдың дозасы сүйек кемігін трансплантациялаудан өткен пациенттердің профилактикасы үшін
Ересектер: флуконазол 400 мг күніне бір рет.
Ауыр гранулоцитопения (500 нейтрофилді жасушалар/мм3-ден аз) болуы күтілетін емделушілерде флуконазол профилактикасын нейтропенияның күтілетін басталуынан бірнеше күн бұрын бастау керек және нейтрофилдер саны 1000 жасуша/мм3-ден жоғарылаған соң 7 күн бойы жалғастыру керек.

Балалар үшін ең жоғарғы тәуліктік доза 400 мг-ден аспауы тиіс.
Ересектердегі инфекциялар сияқты, емнің ұзақтығы клиникалық жауапқа және препараттың зеңдік инфекцияға сезімталдығына негізделуі тиіс. Препаратты тәулігіне бір рет қабылдау керек. Препараттың нұсқауларын қараңыз. Жасөспірімдер (12 жастан 18 жасқа дейін).
Салмағына және пубертаттық дамуға байланысты, нақты пациент үшін дозалаудың қандай режимі (ересектерге және балаларға) қолайлы екенін анықтау қажет. Клиникалық деректер флуконазолдың ересектерге қарағанда балаларда жылдамырақ шығарылатынын айғақтайды. Салыстырымды жүйелі әсерін алу үшін ересектерде 100 мг, 200 мг және 400 мг доза балалардағы 3 мг/кг, 6 мг/кг және 12 мг/кг дозаға сәйкес келуі тиіс.
Препараттың балаларда генитальді кандидозды емдеу үшін қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жасөспірімдерде (12-ден 18 жасқа дейін) генитальді кандидозды емдеу қажет болған жағдайда, препаратты ересек пациенттерде пайдаланылатын дозалау режиміне сәйкес тағайындау керек.