L04AA42 Сипонимод (Siponimod)

гиперчувствительность к действующему веществу или арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ, входящему в состав препарата, синдром иммунодефицита, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе, злокачественные новообразования в активной фазе, тяжелая печеночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью), пациенты, у которых в течение предыдущих 6 месяцев диагностировали инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, инсульт/транзиторную ишемическую атаку (ТИА), декомпенсированную сердечную недостаточность (требовавшую стационарного лечения) или сердечную недостаточность класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), пациенты с атриовентрикулярной (АВ) блокадой II степени типа Мобитц II, АВ блокадой III степени, синоатриальной блокадой сердца или синдромом слабости синусового узла в анамнезе, если они не используют кардиостимулятор, пациенты, гомозиготные по генотипу CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор), во время беременности и у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию.

Таблетки содержат соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать сипонимод.

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, нельзя принимать данный препарат. Перед началом лечения для пациентов необходимо провести генотипирование на CYP2C9, чтобы определить их статус метаболизатора CYP2C9. Не следует применять сипонимод у пациентов с генотипом CYP2C9*3*3.

Применение препарата в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов.

Во время начала лечения сипонимод не следует одновременно использовать у пациентов, получающих антиаритмические лекарственные средства класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие частоту сердечных сокращений ЧСС (такие как верапамил или дилтиазем) или другие препараты, способные снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального аддитивного воздействия.

Следует соблюдать осторожность, начиная применение сипонимода у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Лечение бета-адреноблокаторами может быть начато у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода.

Применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии препаратом и до 4-х недель после лечения.

Во время терапии препаратом, а также до 4-х недель после лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения.

Сипонимод метаболизируется главным образом цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и, по прогнозам, эффект взаимодействия лекарственного средства в присутствии лекарств, влияющих на CYP3A или CYP2C9, зависит от генотипа CYP2C9.

Одновременное применение сипонимода и лекарственных препаратов, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется из-за значительного усиления экспозиции сипонимода. Совместный прием флуконазола (умеренного ингибитора CYP2C9/сильного ингибитора CYP3A4) в дозе 200 мг в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1*1 привел к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. В соответствии с оценкой потенциала лекарственного взаимодействия с применением физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования максимальное двукратное увеличение AUC сипонимода прогнозируется для генотипов с любым типом ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, за исключением пациентов с генотипом CYP2C9*2*2. У пациентов с генотипом CYP2C9*2*2 ожидается увеличение AUC сипонимода в 2,7 раза в присутствии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4.

Сипонимод может сочетаться с большинством типов индукторов CYP2C9 и CYP3A4. Однако из-за ожидаемого снижения экспозиции сипонимода следует учитывать целесообразность и возможную пользу лечения при сочетании сипонимода:с сильными индукторами CYP3A4/умеренными индукторами CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов независимо от генотипа; с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3.

Совместный прием с сипонимодом не выявил клинически значимых эффектов на фармакокинетику и фармакодинамику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому эффективность исследуемого орального контрацептива при приеме сипонимода сохранялась

Коррекция дозы не требуется

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуется.

Противопоказано применение при беременности

Не рекомендуется применение препарата в период лактации (грудного вскармливания).

головная боль, артериальная гипертензия, повышение показателей функции печени, опоясывающий герпес, меланоцитарный невус, базально-клеточная карцинома, лимфопения, головокружение, судороги, тремор, макулярный отек, брадикардия, атриовентрикулярная блокада (первой и второй степени), тошнота, диарея, боль в конечностях, периферический отек, астения, снижение показателей функции легких

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,25 мг и 2 мг; Лечение следует начинать с постепенного увеличения дозы в течение 5 дней. Лечение начинают с приема дозы 0,25 мг один раз в сутки на первый и второй дни с последующим приемом доз 0,5 мг один раз в сутки на третий день, 0,75 мг один раз в сутки на четвертый день и 1,25 мг один раз в сутки на пятый день для достижения предписанной пациенту поддерживающей дозы сипонимода, начиная с шестого дня.

Рекомендуемая поддерживающая доза у пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3 составляет 1 мг при приеме один раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза сипонимода для всех остальных пациентов с генотипом CYP2C9 составляет 2 мг.