N03AX15 Зонисамид (Zonisamide)

Показания к применению

- монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагности-рованной эпилепсией;
- в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генера-лизацией или без.

Клинические протоколы:

Эпилепсия у детей

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомога-тельных веществ или сульфонамидам
- тяжелая печеночная недостаточность
- одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид
- беременность и период лактации
- детский возраст до 6 лет

Меры предосторожности

Кожные высыпания
При терапии препаратом сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Рекомендуется отмена препарата у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить други-ми причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кож-ные высыпания.
Синдром отмены
Отмену препарата производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недоста-точно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилепти-ческих препаратов после достижения контроля над приступами при применении препарата в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом . Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.
Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы
является производным бензизоксазола, содержащим суль-фонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны им-мунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологиче-ских нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.
Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Ин-формации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата и продолжительностью лече-ния недостаточно.
Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.
Сообщалось о развитии острой миопии, связанной с вторичной закры-тоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зо-нисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боли в глазах. Офтальмологические исследования могут выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, а также окуляр-ную гиперемию (покраснение) и повышенное внутриглазное давление. Этот синдром может быть связан с супрагрессивным выпотом, приво-дящим к переднему смещению линзы и радужной оболочки, с вторич-ной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает в себя как можно более срочную, по мнению лечащего врача, отмену зо-нисамида и соответствующие меры для снижения внутриглазного давле-ния. Повышенное внутриглазное давление различной этиологии, при отсутствии лечения, может приводить к серьезным осложнениям, вклю-чая перманентную потерю зрения. Следует проявлять осторожность при лечении зонисамидом пациентов с нарушениями зрения в анамнезе.
Суицидальное мышление и поведение
Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследова-ний противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения.
Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведе-ния и на фоне приема препарата .
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суици-дальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомен-довать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз
У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефроли-тиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и воз-никновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предше-ствующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гипер-кальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать обра-зование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потреб-ления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск обра-зования камней, в т.ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому.
Метаболический ацидоз
Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без ани-онного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хрони-ческого газового алкалоза) связывают с терапией препаратом . Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикар-бонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отме-чается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов вы-ражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (напри-мер заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилеп-тический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, ди-ета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.
Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов ме-таболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбона-тов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не прохо-дит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного пре-кращения приема препарата (с постепенным снижением до-зы), т.к. возможно развитие остеопении. Если принято решение продол-жить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть воз-можность применения алкалоидов.
Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие.
Тепловой удар
Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафик-сированы в основном у детей. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата одновременно с препаратами, спо-собствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоан-гидразы и холиноблокаторы.
Панкреатит
При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема пре-парата необходим мониторинг уровня панкреатических ли-паз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения.
Рабдомиолиз
При развитии у пациентов, принимающих , сильных мышеч-ных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсут-ствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилеп-тический приступ, рекомендуется отмена препарата и назначение соответствующего лечения.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и на протяжении 1 мес после его отмены. Женщинам с сохранен-ным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата рекомендуется только в случае крайней необходимости, и только в случае если потенциальная выгода превыша-ет возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необ-ходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможно-го влияния препарата на плод. Женщины, планирующие бе-ременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом и рассмотреть другие варианты тера-пии. Врачу следует убедиться в том, что пациентка имеет всю информа-цию о необходимости использовать соответствующие надежные меры контрацепции, а также учитывать клиническую ситуацию конкретного пациента при оценке адекватности назначенной пероральной контрацеп-ции и доз ее компонентов.
Снижение массы тела
может вызывать снижение массы тела, поэтому во время ле-чения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необ-ходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выра-женном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата . Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.
Применение в педиатрии
Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и под-росткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.
Тепловой удар и дегидратация
Профилактика перегревания и дегидратации у детей. мо-жет вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высо-кому риску, особенно в жаркую погоду.
Если ребенок принимает препарат :
- следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду;
- следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жар-кую погоду;
- следует увеличить потребление воды;
- не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангид-разы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические пре-параты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галопе-ридол, имипрамин и оксибутинин).
При возникновении какого-либо из ниже перечисленных симптомов сле-дует немедленно обратиться за медицинской помощью:
ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или ды-хания у ребенка. Необходимо поместить ребенка в прохладное затенен-ное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребен-ку выпить прохладной воды.
Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения темпера-туры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необхо-димо предупредить о необходимости употребления достаточного объе-ма жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимо-сти от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата .
Препарат не следует применять у детей, одновременно по-лучающих другие лекарственные средства, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангид-разы и лекарственные средства с антихолинергическим действием).
Снижение массы тела
Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухуд-шению общего состояния и прекращению применения противоэпилепти-ческого препарата, приводящие к летальному исходу. Применение пре-парата не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по индексу масса тела с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом.
Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных груп-пах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы те-ла у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт фи-зического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата .
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у паци-ентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.
Метаболический ацидоз
Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подрост-ков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Длительный эффект низ-ких уровней бикарбонатов на рост и развитие детей неизвестно.
Препарат не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или аце-тазоламид.
Нефролитиаз
У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациен-тов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно уве-личение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную пред-расположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисами-дом.
Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут сни-зить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках препарат следует отменить.

Лекарственные взаимодействия

Влияние препарата на ферменты системы цитохрома Р450
Исследования с использованием микросомальных ферментов печени че-ловека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови в 2 раза и более превышающих терапевтиче-ские.
Маловероятно, что будет влиять на фармакокинетику дру-гих лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Потенциально возможное влияние препарата на действие других лекарственных средств
Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.
Пероральные контрацептивы. Прием препарата и комби-нированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.
Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата с ингибиторами карбоан-гидразы (например топирамат и ацетазоламид) так как недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодей-ствие.
не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.
Субстраты P-гликопротеина. Результаты исследований in vitro показы-вают, что зонисамид является слабым ингибитором P- гликопротеина (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) - 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фарма-кокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами P- гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останав-ливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P- гликопротеина (например дигоксин, хинидин).
Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие препарата
При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значи-мое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата с лекарственными средствами, кото-рые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновре-менного применения.
Зонисамид метаболизируется частично с участием изофермента CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кис-лотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисами-да:
- индукторы ферментов: воздействие зонисамида снижается при одно-временном приеме лекарственных средств, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарби-тал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекар-ственных средств, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребо-ваться коррекция дозы препарата ). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, если требуется его совмест-ное назначение с препаратом , следует тщательно контроли-ровать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу пре-парата .
- ингибиторы фермента CYP3A4: клинические данные не показали зна-чимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетиче-ские параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого воздей-ствие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми доб-ровольцами. Изменение режима дозирования препарата при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Почечная недостаточность

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почеч-ной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта - может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократ-ных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной не-достаточностью (КК < 20 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточ-ностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при ле-чении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.

Беременность

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и на протяжении 1 мес после его отмены.
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата рекомендуется только в случае крайней необходимости, и только в случае потенциаль-ная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом ле-чения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата на плод. Жен-щины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения и рассмотреть другие вари-анты терапии.
Как и с другими противоэпилептическими препаратами, следует избе-гать внезапной отмены зонисамида, так как это может привести к усиле-нию приступов, которые могут иметь серьезные последствия для жен-щины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2-3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Ком-бинированная терапия противосудорожными препаратами сопровожда-ется повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Кормление грудью

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Побочные реакции

Очень часто
- анорексия
- возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия
- атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость
- диплопия
- снижение уровня бикарбонатов
Часто
- экхимоз
- реакции гиперчувствительности
- аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства
- брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор
- боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота
- сыпь, зуд, алопеция
- нефролитиаз
- повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек
- снижение веса
Нечасто
- пневмония, урогенитальные инфекции
- гипокалиемия
- гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки
- судороги
- рвота
- холецистит, холелитиаз
- уролитиаз
Очень редко
- агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфа-денопатия, панцитопения, тромбоцитопения
- синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эо-зинофилией и системными симптомами
- метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз
- галлюцинации
- амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический си-ндром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
- закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нарушение четко-сти зрения, снижение остроты зрения
- одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчув-ствительный пневмонит
- панкреатит
- гепатоцеллюлярные повреждения
- ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ток-сический эпидермальный некролиз
- рабдомиолиз
- гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
- повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креати-нина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показа-телей функции печени
- тепловой удар
Также были описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших зонисамид.
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.
Очень часто
- снижение уровня бикарбонатов
Часто
- снижение аппетита
- возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тре-вожность
- атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии
- диплопия
- запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота
- сыпь
- повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражи-тельность
- снижение веса, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня АЛТ и АСТ
Нечасто
- урогенитальные инфекции, пневмония
- лейкопения, тромбоцитопения
- гипокалиемия
- спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации
- нистагм, нарушение речи, тремор, судороги
- нарушение дыхания
- боль в животе
- острый холецистит
- зуд, экхимоз
- нарушение анализа мочи

Показания, cпособ применения, дозировки

Принимают внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополне-ния к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величи-на поддерживающих доз приведены

Схема лечения Подбор дозы Поддержива-ющая доза
Монотерапия Неделя 1+2 Неделя 3+4 Неделя 5+6
взрослые с впервые диагно-стированной эпилепсией 100 мг/сут (однократный прием) 200 мг/сут (однократ-ный прием) 300 мг/сут (однократный прием) 300 мг/сут (од-нократный прием). Если требуются бо-лее высокие до-зы: увеличение на 100 мг с двух-недельным ин-тервалом до максимальной рекомендован-ной дозы 500 мг
Дополнительная терапия Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3–5 от 300 до 500 мг/сут (одно-кратно или в 2 приема)
С препаратами, индуцирующи-ми изофермент CYP3A4 50 мг/сут (в 2 приема) 100 мг/сут (в 2 приема) увеличение на 100 мг с не-дельными ин-тервалами
Без препаратов индуцирующих изофермент CYP3A4 или при почечной или печеночной недостаточно-стью Неделя 1+2 Неделя 3+4 Неделя 5–10 от 300 до 500 мг/сут (одно-кратно или в 2 приема), неко-торые пациен-ты могут отве-чать на более низкие дозы.
50 мг/сут (в 2 приема) 100 мг/сут (в 2 приема) увеличение не более чем на 100 мг с двух-недельными интервалами
Отмена.

Применение у детей

может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначен-ному лечению