L01ED03 Алектиниб (Alectinib)

Показания к применению

Препарат в монорежиме показан в первой линии терапии взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный НМРЛ).
Препарат в монорежиме показан для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, ранее получавших лечение кризотинибом.

Клинические протоколы:

Рак легкого

Противопоказания

− гиперчувствительность к алектинибу или к любому из вспомогательных веществ
− наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы
− детский и подростковый возраст до 18 лет

Меры предосторожности

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит
В клинических исследованиях препарата сообщалось о случаях развития ИБЛ/пневмонита .
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития лёгочных симптомов, указывающих на пневмонит. Следует незамедлительно прервать лечение препаратом у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом , если иные потенциальные причины развития ИБЛ/пневмонита не установлены .
Гепатотоксичность
В опорных клинических исследованиях препарата отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3×ВГН . Большинство данных явлений развилось в течение первых 3 месяцев терапии. В опорных клинических исследованиях препарата сообщалось о развитии лекарственно-индуцированного поражения печени у трёх пациентов с повышенной активностью АСТ/АЛT 3-4 степени тяжести. У одного пациента, получавшего терапию препаратом в клиническом исследовании, отмечалось одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности щелочной фосфатазы.
Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в том числе АЛТ, АСТ и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут развиться и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции терапию препаратом следует приостановить с последующим возобновлением приёма препарата в сниженной дозе или полностью прекратить .
Тяжёлая миалгия и повышение активности КФК
В опорных клинических исследованиях препарата сообщалось о развитии миалгии или скелетно-мышечной боли, в том числе 3 степени тяжести .
В опорных клинических исследованиях препарата отмечалось повышение активности КФК, в том числе события 3 степени тяжести . Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней во всех исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984).
Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях развития мышечной боли, повышенной чувствительности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у пациентов, сообщивших о симптомах. В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК терапию препаратом следует приостановить с последующим возобновлением приёма препарата или снизить дозу .
Брадикардия
При применении препарата возможно развитие симптоматической брадикардии . Необходим мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления в соответствии с клиническими показаниями. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется . При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата следует скорректировать согласно рекомендациям, приведённым в Таблице 2 (см. разделы 4.2 и 4.5).
Гемолитическая анемия
При применении препарата отмечались случаи гемолитической анемии . При показателе гемоглобина ниже 10 г/дл и подозрении на гемолитическую анемию, следует приостановить лечение препаратом и начать надлежащее лабораторное обследование. При подтверждении гемолитической анемии, следует возобновить применение препарата в сниженной дозе только после разрешения явления, придерживаясь рекомендаций, приведенных в Таблице 2 .
Желудочно-кишечная перфорация
Сообщалось о случаях желудочно-кишечной перфорации у пациентов с повышенным риском (например, наличие в анамнезе дивертикулита, метастазов в желудочно-кишечном тракте, одновременный приём лекарственного препарата с известным риском развития желудочно-кишечной перфорации), получавших лечение алектинибом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии алектинибома пациентов при развитии желудочно-кишечной перфорации. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах желудочно-кишечных перфораций и о необходимости немедленного обращения к врачу в случае их развития.
Фоточувствительность
При применении препарата сообщалось о фоточувствительности к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приёма препарата и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Пациентам также следует рекомендовать использование солнцезащитных средств и бальзама для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (ультрафиолетового излучения диапазона А (UVA)/ультрафиолетового излучения диапазона В (UVB)) и высоким солнцезащитным фактором (SPF ≥50) для защиты от возможных солнечных ожогов.
Женщины с детородным потенциалом
Применение препарата у беременных женщин может оказывать повреждающее воздействие на плод. Пациентки с детородным потенциалом, получающие препарат , должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приёма последней дозы препарата (см. разделы 4.5, 4.6 и 5.3).
Непереносимость лактозы
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, врождённым дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат.
Содержание натрия
Данный препарат содержит 48 мг натрия на суточную дозу (1200 мг), что эквивалентно 2.4% рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного потребления 2 г натрия для взрослых.

Лекарственные взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на алектиниб
Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и его основного активного метаболита M4, при этом посредством CYP3A осуществляется 40% - 50% общего печёночного метаболизма. M4 продемонстрировал схожую эффективность и активность в отношении ALK в условиях in vitro.
Индукторы изофермента CYP3A
При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг один раз в сутки одновременно с однократным пероральным приёмом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось снижение Cmax и AUCinf алектиниба на 51% и 73%, соответственно, и повышение Cmax и AUCinf M4 в 2.20 и 1.79 раза, соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным, со снижением Cmax и AUCinf соответственно на 4% и 18%. С учетом влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, при одновременном приёме препарата с индукторами изофермента CYP3A коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечить соответствующий контроль пациентов, одновременно принимающих мощные индукторы CYP3A (включая, но не ограничиваясь, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
Ингибиторы изофермента CYP3A
При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг два раза в сутки одновременно с однократным пероральным приёмом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось повышение Cmax и AUCinf алектиниба в 1.18% и 1.75 раза, соответственно, и снижение Cmax и AUCinf M4 на 71% и 25%, соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным, со снижением Cmax на 7% и повышением AUCinf в 1.36 раза. С учетом влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, при одновременном приёме препарата с ингибиторами изофермента CYP3A коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечить соответствующий контроль пациентов, одновременно приниимающих мощные ингибиторы CYP3A (включая, но не ограничиваясь, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, грейпфруты или горькие сорта апельсинов (Seville oranges)).
Лекарственные препараты, повышающие рН желудка
Многократное применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг один раз в сутки не продемонстрировало клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.
Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба
M4 является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов P-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.
Влияние алектиниба на другие лекарственные препараты
Субстраты CYP
В условиях in vitro алектиниб и M4 продемонстрировали слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4; алектиниб в клинических концентрациях характеризуется слабым потенциалом индуцирования CYP3A4 и CYP2B6.
Многократное применение алектиниба в дозе 600 мг не оказывает влияния на экспозицию мидазолама (2 мг), который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекция дозы не требуется.
Риск индукции ферментов, регулируемых CYP2B6 и PXR, за исключением CYP3A4, не может быть полностью исключён. Эффективность одновременного применения пероральных контрацептивов может быть снижена.
Субстраты P-gp
В условиях in vitro алектиниб и основной активный метаболит M4 являются ингибиторами эффлюксного переносчика P-gp. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать повышению плазменных концентраций одновременно вводимых субстратов P-gp. Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают препарат и субстраты P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, топотекан, сиролимус, эверолимус, нилотиниб и лапатиниб).
Субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
В условиях in vitro алектиниб и M4 являются ингибиторами эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать повышению плазменных концентраций одновременно принимаемых субстратов BCRP. Рекомендуется проводить соответствующий мониторинг пациентов при одновременном приеме препарата с субстратами BCRP (например, с метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом).

Почечная недостаточность

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести не изучено. Однако, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести не требуется

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы у пациентов с имеющимся нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется. У пациентов с имеющимся нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) лечение следует начинать с начальной дозы 450 мг два раза в день с пищей (общая суточная доза 900 мг)

Беременность

Данные о применении препарата беременными женщинами отсутствуют или ограничены. В силу своего механизма действия препарата может оказывать повреждающее воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность

Кормление грудью

Неизвестно, секретируется ли алектиниб и/или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён. Пациенткам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания на фоне приёма препарата .

Побочные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия
Гемолитическая анемия
Нарушения со стороны нервной системы
Дисгевзия
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушения зрения
Нарушения со стороны сердца
Брадикардия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит
Желудочно-кишечные нарушения
Диарея
Рвота
Запор
Тошнота
Стоматит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности АСТ
Повышение активности АЛТ
Повышение концентрации билирубина
Повышение активности щелочной фосфатазы
Лекарственно-индуцированное поражение печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь
Фоточувствительность
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Миалгия
Повышение активности креатинфосфокиназы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Острая почечная недостаточность
Повышение концентрации креатинина в крови
Общие нарушения и реакции в месте введения
Отёки12)
Лабораторные и инструментальные данные
Увеличение массы тела

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.