L01ED05 Лорлатиниб (Lorlatinib)

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, сопутствующее применение сильных индукторов CYP3A4/5, прием следующих препаратов: рифампицин, карбамазепин, фенитоин энзалутамид, митотан, препараты, содержащие зверобой

Применение Лорлатиниба связано с повышением уровня сывороточного холестерина и триглицеридов. Уровень сывороточного холестерина и триглицеридов требуется отслеживать и определять перед началом приема лорлатиниба, спустя 2, 4 и 8 недель после начала приема лорлатиниба, а затем на регулярной основе. Следует начать применять или увеличить дозу липидоснижающих лекарственных средств, если это показано.

У пациентов, получающих лорлатиниб, наблюдались нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в том числе психотические расстройства и изменения когнитивных функций, настроения, психического состояния или речи. У пациентов, у которых развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы, может потребоваться корректировка дозы или прекращение терапии.

Лорлатиниб изучали в популяции пациентов, в которой исключали пациентов с АВ-блокадой второй или третьей степени (если не установлен кардиостимулятор) или любой АВ-блокадой с интервалом PR >220 мсек. Сообщалось об удлинении интервала PR и АВ-блокаде у пациентов, получающих лорлатиниб.

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) у пациентов, получавших лорлатиниб, у которых была проведена оценка ФВЛЖ на исходном уровне и, по крайней мере, одна последующая оценка. На основании имеющихся данных невозможно определить причинно-следственную связь между воздействием на изменения сердечной сократимости и лорлатиниба. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения.

У пациентов, получающих лорлатиниб, было зарегистрировано повышение уровня липазы и/или амилазы. Следует учитывать риск развития панкреатита у пациентов, получающих лорлатиниб, который возникает в следствии сопутствующей гипертриглицеридемии и/или потенциального внутреннего механизма.

При приеме лорлатиниба регистрировались тяжелые или угрожающие жизни нежелательные реакции со стороны легких, соответствующие ИБЛ/ пневмониту.

У пациентов, получавших лорлатиниб, регистрировались случаи артериальной гипертензии. До начала лечения лорлатинибом необходимо, чтобы артериальное давление у пациента хорошо контролировалось.

In vitro данные указывают на то, что лорлатиниб в основном метаболизируется CYP3A4 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT)1A4, при этом незначительный вклад вносят CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1A3.

Рифампин, сильный индуктор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 12 дней, приводил к сокращению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC_inf) Лорлатиниба на 85% и Cmax на 76% однократной пероральной дозы 100 мг лорлатиниба у здоровых добровольцев; также наблюдалось увеличение уровней АСТ и АЛТ. Одновременный прием лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином и зверобоем) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильного индуктора CYP3A4/5 с Лорлатинибом противопоказано.

Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при применении перорально в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 5 дней, приводил к увеличению средней AUC_inf лорлатиниба на 42%, а C_max на 24% однократной пероральной дозы 100 мг Лорлатиниба у здоровых добровольцев. Одновременный прием лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (например, боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в сочетании с ритонавиром и омбитасвиром и/или дасабувиром, а также ритонавир в сочетании с эльвитегравиром, индинавиром, лопинавиром или типранавиром) может приводить к увеличению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута могут также увеличивать концентрацию Лорлатиниба в плазме крови, и их следует избегать.

Исследования in vitro показали, что Лорлатиниб является зависящим от времени ингибитором, а также индуктором CYP3A4/5.

Лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.

Применение Лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max толбутамида после приема однократной пероральной дозы 500 мг (чувствительного субстрата CYP2C9) на 43% и 15% соответственно. Таким образом, Лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется.

Применение Лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2A6, 2D6 и 3A4) на 45% и 28% соответственно.

Применение Лорлатиниба в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 15 дней приводило к снижению AUC_inf и C_max фексофенадина после приема однократной пероральной дозы 60 мг [чувствительный субстрат P-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно.

In vitro Лорлатиниб обладает низким потенциалом вызывать межлекарственные взаимодействия путем индукции CYP1A2.

Избегать применение при тяжелых нарушениях почек

Избегать применение при умеренных и тяжелых нарушениях печени

Не рекомендуется применение препарата во время беременности

При необходимости введения препарата в период лактации рекомендуется прекратить кормление грудью и не возобновлять, в течение 7 дней после применения препарата

Диарея, тошнота, запор, боль в суставах, увеличение массы тела, головная боль, сыпь, мышечная боль, увеличение артериального давления, кашель, затрудненное дыхание, боль в грудной клетке или ухудшение проблем с дыханием, брадикардия (50 ударов в минуту или меньше), чувство усталости, головокружение или обморок, или же потеря сознания, боли в брюшной полости (животе), боли в спине, тошнота, рвота, зуд или пожелтение кожи и глаз, изменения психического состояния; когнитивные изменения, включая спутанность сознания, потерю памяти, уменьшение способности к концентрации; изменения настроения, включая раздражительность и перепады настроения; изменения в речи, в том числе трудности с речью, такие как неразборчивая или медленная речь; или утрата контакта с реальностью, например, появление слуховых, зрительных и других галлюцинаций, повышение уровня холестерина и триглицеридов (липиды в крови, которые обнаружены по результатам анализов крови), влияние на настроение (в том числе аффективное расстройство, аффективная лабильность, агрессия, ажитация, гнев, тревога биполярное расстройство I-го типа, депрессивное настроение, депрессия, депрессивный симптом, эйфория, раздражительность, мания, изменение настроения, перепады настроения, паническая атака, личностные изменения, стресс), отек конечностей или кожи, повышенная утомляемость, проблемы со зрением (включая двоение - диплопию, светобоязнь, появление движущихся точек, пятен - фотопсию, помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения, «мушки» перед глазами), нарушение со стороны нервной системы в руках и ногах (в том числе боль, онемение, необычные ощущения, как жжение или покалывания, трудности с ходьбой, или трудности в повседневной жизни и деятельности, например, с письмом), повышенный уровень ферментов липазы и/или амилазы в крови, что может быть обнаружено в биохимическом анализе крови, низкое количество эритроцитов, известное как анемия, что может быть обнаружено в общем анализе крови, увеличение содержания сахара в крови

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 100 мг; Рекомендуемая доза — одна таблетка дозировкой 100 мг для перорального приема один раз в сутки.