L01EX08 Ленватиниб (Lenvatinib)

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, период грудного вскармливания

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка.

У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших ленватиниб, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации билирубина в крови. Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1 %). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.

У пациентов с функцией почек <60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая летальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3 или 4 степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью, и также тщательный мониторинг во время лечения.

Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения. Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

У пациентов, получавших Ленватиниб, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1 %). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда.

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации. В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия.

Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до возникновения удлинения интервала QTc составляло 16,1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31,1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации. Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III. В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием ленватиниба должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTс до первоначального уровня или не более 480 мс прием ленватиниба может быть возобновлен в сниженной дозе.

Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже, чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ.

У пациентов, получавших ленватиниб в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза.

Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC_0-inf и AUC_0-t ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы в День 5) приблизительно на 15 %, тогда как C_max увеличивалась на 19 %. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7,8 %.

Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4, и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг в День 15). AUC_0-inf и AUC_0-t снижались примерно на 18 %, в то время как C_max не изменилась.

У пациентов с ПКР фармакокинетика эверолимуса не подвергалась значительному влиянию одновременного приема ленватиниба. Значительного лекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4 / P-гликопротеина не ожидается.

Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстрат CYP3A4) или репаглинидом (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными солидными опухолями.

Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично, не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина.

Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (MATE2) -K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы.

Требуется коррекция дозы

Требуется коррекция дозы

Применение допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит возможный риск для плода.

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Инфекции мочевыводящих путей, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, снижение массы тела, снижение аппетита, бессонница, головокружение, головная боль, дисгевзия, ровотечение, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, дисфония, диарея, боль в животе, рвота, тошнота, воспаление полости рта, боль в полости рта, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение концентрации билирубина в крови, ипоальбуминемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, алопеция, боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль, протеинурия, утомляемость, астения, периферический отек, лимфопения , обезвоживание, гипомагниемия, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, удлинение интервала qt на экг, снижение фракции выброса, тромбоэмболия легочной артерии, фистула прямой кишки, метеоризм, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, повышение активности щелочной фосфатазы, нарушение функции печени, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, холецистит, гиперкератоз, эпизоды почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, чувство дискомфорта. Нечасто: перинеальный абсцесс, инфаркт селезёнки, синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, транзиторная ишемическая атака, пневмоторакс, панкреатит, повреждение клеток печени/гепатит, остеонекроз челюсти, нефротический синдром, нарушение заживления ран, аневризмы и расслоение артерий, не гастроинтестинальная фистула

Капсулы, 4 мг, 10 мг; Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ): рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР): рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела <60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥60 кг.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР): рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки.