A10BX02 Репаглинид (Repaglinide)
Қолдану көрсеткіштері
| 2 типті қант диабетінде диетотерапия, дене салмағын және дене жүктемесін төмендету тиімсіз болғанда - 2 типті қант диабетінде метформинмен монотерапия көмегімен гликемияны қанағаттанарлықтай бақылауға қол жеткізу мүмкін болмаған жағдайларда метформинмен біріктіріп. Емді қандағы глюкоза деңгейін төмендету үшін диетотерапияға және дене жүктемесіне қосымша дәрі ретінде тағайындаған жөн. |
-
Клинические протоколы:
- Диабетическая нефропатия
Қарсы көрсеткіштері
| репаглинидке немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық - 1 типті қант диабеті, жағымсыз С-пептид - команың дамуымен немесе онсыз диабеттік кетоацидоз - бауыр функциясының ауыр бұзылулары - гемфиброзилді қатарластыра қабылдау - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер - жүктілік және лактация кезеңі |
Қауіпсіздік шаралары
| Репаглинид гликемияны бақылау қанағаттанарлық болмағанда және диетамен емдеу, дене жаттығулары және дене салмағын азайту аясында қант диабетінің симптомдары сақталғанда қолданылады. Қандай да болсын гипогликемиялық препараттың жәрдемімен қалпына келтірілген қант диабеті бар пациенттерде әртүрлі стресс факторының, мысалы, қызбаның, жарақаттардың, инфекциялардың, немесе хирургиялық араласымдардың әсері гликемияны бақылаудың нашарлауына әкелуі мүмкін. Мұндай жағдайларда репаглинидті тоқтату және инсулинмен емдеуді уақытша тағайындау қажет болуы мүмкін. Гипогликемия Репаглинид, инсулиннің сөлінісін стимуляциялайтын басқа да препараттар сияқты, гипогликемияны туындатуға қабілетті. |
Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
| Репаглинидтің метаболизміне ықпалын тигізетін бірқатар препараттар бар. Келесілерге байланысты дәрігер ықтимал өзара әрекеттесулерді ескеруі тиіс: In vitro: Репаглинид көбіне CYP2С8 және CYP3А4 изоферменттерінің әсер етуімен метаболизденеді. Репаглинидтің метаболизміне қатысатын өте маңызды изофермент CYP2С8 болып табылады, ал CYP3А4 аз рөл атқарады, алайда оның біршама үлес қосуы CYP2С8 изоферменті тежелген жағдайларда жоғарылауы мүмкін. Демек, репаглинидтің метаболизмі де, және осылайша, репаглинидтің клиренсі де Р-450 цитохромының изоферменттерін тежей немесе индукциялай отырып, ықпал ететін препараттардың әсер етуімен өзгеруі мүмкін. Репаглинидпен бірге CYP2С8 және CYP3А4 изоферменттерінің тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда айрықша сақтық танытқан жөн. Іn vitro деректерін негізге алсақ, репаглинид бауырға (анион-тасымалдаушы ақуыз ОАТР1В1) белсенді түрде сіңеді. OATP1B1 тежейтін заттар, сонымен қатар, циклоспорин үшін көрсетілгендей, репаглинидтің плазмалық концентрациясын потенциалды жоғарылатуы мүмкін (Төменге қараңыз). Келесі дәрілік заттар репаглинидтің гипогликемиялық әсерін күшейтуі және/немесе ұзартуы мүмкін: Гемфиброзил, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, триметоприм, циклоспорин, деферазирокс, клопидогрел, басқа да гипогликемиялық препараттар, моноаминооксидаза тежегіштері, іріктелмеген бета-адреноблокаторлар, ангиотензин-өзгертші фермент тежегіштері, салицилаттар, қабынуға қарсы стероидты емес препараттар, октреотид, алкоголь және анаболиялық стероидтар. Дәрілік өзара әрекеттесулер бойынша деректер гемфиброзилді (тәулігіне 2 рет 600 мг-ден) – CYP2С8 изоферментінің тежегіші және ОАТР1В1, және репаглинидті (бір реттік 0.25 мг дозада) бір мезгілде қолдану репаглинидтің AUC мәндерінің 8.1 есе, Cmax мәндерінің 2.4 есе артуына әкелгенін, сондай-ақ t½ мәнінің 1.3-тен 3.7 сағатқа дейін артатындығын көрсетті, бұл репаглинидтің гипогликемиялық әсерінің күшеюіне және ұзаққа созылуына әкелуі мүмкін. Осыған байланысты, қан плазмасындағы репаглинид концентрациясы едәуір жоғарылайтын болғандықтан, гемфиброзил мен репаглинидті бір мезгілде қолдануға болмайды. Триметопримді (тәулігіне 2 рет 160 мг-ден) - CYP2С8 изоферментінің әлсіз тежегішін, және репаглинидті (бір реттік, 0.25 мг дозада) бір мезгілде қолданғанда AUC, Cmax және t½ мәндерінің аздап жоғарылағаны (сәйкесінше, 1.6 есе, 1.4 есе және 1.2 есе) білінді, бірақ мұндайда қандағы глюкоза концентрациясына статистикалық тұрғыдан маңызды әсері тіркелген жоқ. Алайда фармакодинамикалық әсерінің осыған ұқсас болмауы репаглинидтің субтерапиялық дозаларында байқалды. Репаглинидтің 0.25 мг-ден және триметопримнің 320 мг-ден асатын дозаларында осындай біріктірілімнің қауіпсіздік бейініне баға берілмегендіктен, осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық танытқан жөн. Егер осы препараттарды бәрібір бір мезгілде қолдану қажеттілігі туындаса, қандағы гюкоза концентрациясына мұқият бақылау жүргізуді, сондай-ақ клиникалық бақылауды жүзеге асыру керек. CYP3А4 изоферментінің күшті индукторы, сондай-ақ CYP2С8 изоферментінің индукторы болып табылатын рифампицин бір мезгілде репаглинид метаболизмінің индукторы және тежегіші болып табылады. Зерттеулер барысында пациенттер алдымен 7 күн ішінде рифампицин (600 мг) қабылдаған, ал содан кейін 7-ші күні емге репаглинид (4 мг бір рет) қосқан кезде AUC мәнінің 50%-ға төмендегені тіркелді (индукциясы мен тежелуінің бірігуі салдарынан). Репаглинид рифампициннің соңғы дозасынан кейін 24 сағаттан соң тағайындалған жағдайда, репаглинидтің AUC мәнінің 80%-ға төмендегені тіркелді (яғни тек индукциялайтын ықпалын көрсеткен). Рифампицинді және репаглинидті бір мезгілде қолданғанда репаглинидтің дозасын түзету қажет болуы мүмкін, ол қандағы глюкоза концентрациясын мұқият бақылау нәтижелеріне негізделуі тиіс; бақылау рифампицинмен емдеудің басында (жедел тежелу); дозаны енгізгеннен кейін (аралас әсер – тежеу және индукция); содан кейін рифампицинді тоқтатқанда (тек индукция), және, соңында, шамамен рифампициннің индукциялайтын әсері көрініс бермейтін кезде рифампицинді тоқтатқаннан кейін бір аптадан соң жүргізілуі тиіс. Басқа индукторлардың, мысалы, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шілтерлі шайқурайдың осыған ұқсас әсер көрсетуі мүмкін екендігі жоққа шығарылған жоқ. CYP3А4 изоферментінің күшті тежегішінің прототипі болып табылатын кетоконазолдың репаглинидтің фармакокинетикасына ықпалы. Кетоконазолды (тәулігіне 200 мг-ден) репаглинидпен (бір рет 4 мг дозада) бір мезгілде тағайындағанда репаглинидтің орташа жүйелі әсерінің (AUC және Cmax) 1,2 есе артқаны тіркелді, мұндайда қандағы глюкоза концентрациясы 8%-дан азға өзгерді. 100 мг дозадағы итраконазолмен (CYP3А4 изоферментінің тежегішімен) өзара әрекеттесуі, және AUC мәнінің 1.4 есе артқаны көрсетілді. Мұндайда дені сау субъектілерде глюкозаның концентрациясына айтарлықтай әсері байқалған жоқ. Әсер ету механизмі салдарынан CYP3А4 изоферментінің күшті тежегіші болып табылатын кларитромицинді 250 мг дозада бірге қолданғанда репаглинидтің жүйелі әсерінің аздаған артуы байқалды (AUC 1.4 есеге, ал Cmax 1.7 есеге артты), мұндайда сарысудағы инсулиннің AUC орташа мәні 1.5 есеге, ал Cmax 1.6 есеге артты. Осы өзара әрекеттесулердің дәл механизмі анық емес. Циклоспорин (100 мг), CYP3А4 изоферментінің тежегіші және ОАТР1В1 күшті тежегіші дені сау субъектілерде репаглинидтің Cmax мәнін (0.25 мг бір рет) 1.8 есеге және AUC мәнін 2.5 есеге арттырды. Препараттардың өзара әрекеттесуінде 0.25 мг-ден аспайтын дозалардағы репаглинид үшін баға берілмегендіктен, циклоспорин мен репаглинидті бір мезгілде тағайындауға жол бермеу ұсынылады. Егер бәрібір осы препараттарды бір мезгілде қолдануға қажеттілік туындаса, қандағы глюкоза концентрацияларын мұқият бақылауды, сондай-ақ пациенттерді клиникалық бақылауды жүзеге асырған жөн. CYP2C8 және CYP3A4 әлсіз тежегіші болып табылатын деферазироксті (күніне 30 мг/кг, 4 күн) және репаглинидті (бір рет, 0.5 мг) бірге тағайындау репаглинидтің жүйелі әсерінің артуына әкелді (AUC 2.3 есеге, ал Cmax 62%-ға артты); мұндайда қандағы глюкоза концентрациясы аздап, бірақ маңызды түрде төмендеді. 0,5 мг-ден жоғары репаглинид дозалары кезінде өзара әрекеттесу анықталмағандықтан, деферасироксты репаглинидпен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолдану қажет болса, қандағы глюкоза концентрациясын мұқият бақылау керек. CYP2C8 тежегіші клопидогрелді (300 мг) бірге қолдануда репаглинид экспозициясы (AUC0 – ∞) 5,1 есе ұлғайды және енгізуді жалғастыру (тәуліктік доза 75 мг) репаглинидтің экспозициясын (AUC0– ∞) 3,9 есе ұлғайтты. Қандағы глюкоза деңгейінің аздаған елеулі төмендеуі байқалды. Осы препараттармен бірге емдеудің қауіпсіздік бейіні анықталмағандықтан, клопидогрел мен репаглинидті бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Егер бір мезгілде қолдану қажет болса, қандағы глюкоза концентрациясын мұқият бақылау керек β-Адреноблокаторлар гипогликемияның симптомдарын бүркемелеуі мүмкін. Циметидинді, нифедипті, эстрогендерді немесе симвастатинді (осы препараттардың барлығы CYP3А4 изоферментінің субстраттары болып табылады) репаглинидпен бір мезгілде қолдану репаглинидтің фармакокинетикалық параметрлеріне маңызды ықпалын тигізген жоқ. Қолданған кезде тұрақты жағдайда репаглинид дигоксиннің, теофиллиннің немесе варфариннің фармакокинетикалық қасиеттеріне клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалын тигізбейді. Осылайша, оларды репаглинидпен бірге қолданғанда осы дәрілік препараттардың дозаларын түзетудің қажеттілігі жоқ. Келесі заттар репаглинидтің гипогликемиялық әсерін бәсеңдетуі мүмкін: пероральді контрацептивтер, рифампицин, барбитуратар, карбамазепин, тиазид туындылары, глюкокортикостероидтар, даназол, қалқанша без гормондары және симпатомиметиктер. Осы препараттарды қолдану немесе тоқтату кезеңінде репаглинид алатын пациенттер гликемиялық бақылаудың бұзылуын уақытылы анықтау үшін мұқият бақылауда болуы тиіс. Репаглинид сияқты негізінен өтпен бөлінетін басқа дәрілік заттармен бірге репаглинид қолданылған кезде, кез-келген болуы мүмкін өзара әрекеттесуді ескеру қажет. |
Бүйрек жеткіліксіздігі
| Репаглинид
бүйрек функциясының бұзылуына әсер етпейді Репаглинидтің бір дозасының сегіз пайызы бүйрек арқылы шығарылады және бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде препараттың қан плазмасындағы жалпы клиренсі төмендейді. Бүйрек функциясы бұзылған қант диабеті бар науқастарда инсулинге сезімталдық жоғарылағандықтан, мұндай пациенттерде дозаны таңдағанда сақ болу керек. |
Бауыр жеткіліксіздігі
| Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. |
Жүктілік
| Жүкті әйелдерде кезінде әйелдерде репаглинидті қолдану қауіпсіздігі зерттелмеген. Препаратын жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды. |
Емізу
| Баланы
емізу кезінде әйелдерде репаглинидті қолдану қауіпсіздігі зерттелмеген.
Препаратын бала емізу кезінде қолдану ұсынылмайды. |
Жағымсыз әсерлері
| Жиі - Гипогликемия - Іштің ауыруы, диарея Сирек - Жүрек-қантамыр аурулары Өте сирек - Аллергиялық реакциялар - Рефракцияның бұзылуы - Іш қатуы, құсу - Бауыр функциясының бұзылуы, бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы Белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес) - Гипогликемиялық кома және гипогликемиялық естен танған жай-күй - Жүрек айнуы - Аса жоғары сезімталдық Таңдалған жағымсыз реакциялардың сипаттамасы Аллергиялық реакциялар Жалпы аса жоғары сезімталдық реакциялары (мысалы, анафилаксиялық реакция) немесе васкулит сияқты иммунологиялық реакциялар. Рефракцияның бұзылуы Қандағы глюкоза деңгейінің өзгеруі уақытша көру қабілетінің бұзылуына әкелетіні белгілі, әсіресе емдеудің басында. Мұндай бұзылулар туралы репаглинидпен емдеу басталғаннан кейін өте аз жағдайларда ғана хабарланды. Мұндай жағдайлардың ешқайсысы клиникалық сынақтарда репаглинидпен емдеуді тоқтатуға соқтырмады. Бауыр функциясының бұзылуы, бауыр ферменттері белсенділігінің артуы Репаглинидпен емдеу кезінде бауыр ферменттерінің жоғарылауының жекелеген жағдайлары туралы хабарланды. Көптеген жағдайлар өтпелі болды және бауыр ферменттерінің белсенділігінің жоғарылауына байланысты тым аз ғана пациент емдеуді тоқтатты. Бауыр функциясының ауыр бұзылулары туралы өте сирек жағдайларда хабарланды. Аса жоғары сезімталдық Терінің аса жоғары сезімталдық реакциялары эритема, қышыну, бөртпе және есекжем түрінде білінуі мүмкін. Химиялық құрылымдағы айырмашылыққа байланысты сульфонилмочевинамен айқаспалы аллергендігіне күдіктенуге ешқандай себеп жоқ. |
Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары
| Бастапқы доза Препараттың дозасын қандағы глюкоза деңгейіне байланысты дәрігер анықтайды. Ұсынылатын бастапқы бір реттік доза 0.5 мг құрайды. Дозаны түзету арасында 1-ден 2 аптаға дейін уақыт өту керек (мұндайда емге жауабының көрсеткіші ретінде қандағы глюкоза концентрациясына бағдар жасалады). Егер пациент басқа пероральді гипогликемиялық дәріден препаратымен емдеуге ауысса, онда негізгі тамақты ішер алдында қабылдауға ұсынылатын бастапқы доза 1 мг болуы тиіс. Демеуші ем Негізгі тамақты ішу кезіндегі қабылдауға ұсынылатын ең жоғары бір реттік доза 4 мг құрайды. Ең жоғары жиынтық тәуліктік доза 16 мг-ден аспауы тиіс. |
Балаларда қолданылуы
| 18 жасқа толмаған адамдарда репаглинидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ. Деректер жоқ. |