L01XC10 Офатумумаб (Ofatumumab)

Показания к применению

Препарат показан:
- ранее нелеченный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Препарат в комбинации с хлорамбуцилом или бендамустином показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые не получали предварительную терапию, и которые не подходят для терапии на основе флударабина
- препарат в комбинации с флударабином и циклофосфамидом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ХЛЛ
- хронический лимфоцитарный лейкоз, неподдающийся лечению с включением флударабина и/или алемтузумаба («рефрактерный ХЛЛ»)

Клинические протоколы:

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

Противопоказания

.- гиперчувствительность к офатумумабу или другим компонентам препарата
- детский и подростковый возраст до 18 лет
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
- беременность и период лактации

Меры предосторожности

Реакции на введение
При использовании препарата могут наблюдаться реакции на введение, требующие временного прекращения лечения или же его отмены. Ослабить реакции на введение может премедикация, однако даже в этом случае реакции могут развиваться, в основном, во время первого введения. Реакции на введение могут включать, не ограничиваясь этим, анафилактические реакции, бронхоспазм, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (миакардиальная ишемия/ инфаркт, брадикардия), озноб/ дрожь, кашель, синдром выброса цитокинов, диарею, одышку, усталость, «приливы», повышение или снижение артериального давления, тошноту, боль, отек легких, повышение температуры, зуд, лихорадка, сыпь и крапивницу. В редких случаях данные реакции могут привести к летальному исходу. Случаи развития серьезных реакций на введение препарата, включая синдром выброса цитокинов, были описаны даже при использовании премедикации. В случае развития серьезных реакций на введение следует немедленно приостановить введение препарата и провести симптоматическое лечение.
В случае анафилактической реакции прием препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.
Реакции на вливание возникают в основном во время первого вливания и обычно уменьшаются при последующих вливаниях. У больных с нарушением функции легких в анамнезе может быть повышен риск развития осложнений со стороны дыхательной системы, обусловленных развитием серьезных реакций на введение, поэтому во время введения препарата за функцией дыхания необходимо тщательно следить.
Синдром лизиса опухоли
У больных с ХЛЛ при введении препарата может развиваться синдром лизиса опухоли (СЛО). Факторами риска развития СЛО являются значительное влияние опухолевого процесса, высокие концентрации циркулирующих клеток (≥25000/мм3), гиповолемия, почечная недостаточность, повышенные показатели мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы перед началом лечения. Лечебные мероприятия при СЛО включают коррекцию электролитного баланса, контроль функции почек, поддержание водного баланса и симптоматическое лечение.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
О прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и смерти сообщалось у пациентов с ХЛЛ, получавших цитостатическое медикаментозное лечение, включая офатумумаб. Диагноз ПМЛ следует исключать у всех больных, которые сообщают о развитии у них неврологической симптоматики или об изменении характера неврологических симптомов, существовавших ранее. При подозрении на ПМЛ лечение препаратом следует прекратить и обратиться за консультацией к невропатологу.
Иммунизация
Безопасность вакцинации живыми ослабленными или инактивированными вакцинами и способность к развитию первичного или вторичного иммунного ответа на них во время лечения препаратом не исследовались. Поскольку количественное содержание В-клеток снижается, ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Перед вакцинацией больных, проходящих курс лечения препаратом, необходимо оценить соотношение рисков и пользы вакцинации этих больных. В связи с наличием риска развития инфекции следует избегать введения живых ослабленных вакцин на протяжении или по окончании терапии препаратом до нормализации количества В-лимфоцитов.
Гепатит В
У больных, получающих препарат, вследствие иммуносупрессивного эффекта терапии имеется повышенный риск инфицирования вирусом гепатита B (HBV) и его реактивации, которые могут, в том числе, приводить к летальному исходу.
Были описаны случаи у пациентов, которые имели положительный анализ на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), а также имели положительный анализ на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В (анти-HBc), но отрицательный анализ на HBsAg. Также реактивация происходила у пациентов, у которых предполагалось, что инфекция гепатита В разрешилась (то есть HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные, и положительные на антитела на поверхностной антиген гепатита В [анти-HB]).
Реактивация HBV определяется как резкое увеличение репликации HBV, проявляющееся как резкое нарастание уровня ДНК HBV в сыворотке крови или определение HBsAg у человека, который ранее имел отрицательный анализ на HBsAg и положительный анализ на анти-HBc. Реактивацию репликации HBV часто сопровождает гепатит, то есть повышение уровня трансаминазы и, в тяжелых случаях, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и летальный исход.
Все пациенты перед началом лечения препаратом должны проходить скрининг на инфекцию HBV путем измерения HBsAg и анти-HBc. Пациенты, демонстрирующие признаки инфекции гепатита В в прошлом (HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные), должны проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В, в отношении мониторинга и начала антивирусной терапии HBV. У пациентов с признаками гепатита В в текущий момент (HBsAg-положительные) лечение препаратом начинать не следует, пока не будет проведено адекватное лечение инфекции.
Перед началом лечения препаратом следует выявить больных с высоким риском развития заболевания, вызванного HBV. У носителей HBV во время лечения препаратом и в течение 6−12 месяцев после его окончания необходимо тщательно следить за лабораторными и клиническими признаками развития активной инфекции HBV. Сообщалось, что реактивация HBV возникала в период до 12 месяцев после завершения терапии. Прекращение антивирусной терапии HBV следует обсуждать с врачами, имеющими опыт лечения гепатита В.
Лечение препаратом тех больных, у которых развивается вирусный гепатит, следует прекратить и провести им соответствующую противовирусную терапию. Данные о безопасности применения препарата у больных с активным гепатитом недостаточны для того, чтобы сделать определенный вывод. Возобновление лечения препаратом у пациентов, у которых реактивация HBV разрешилась, следует обсуждать с врачами, имеющими опыт лечения гепатита В.
Сердечно-сосудистые заболевания
За состоянием больных с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно следить. Если у больных развиваются серьезные или угрожающие жизни нарушения ритма сердца, лечение препаратом следует прекратить.
Влияние многократного введения препарата на интервал QTс оценивалось в сводном анализе трех открытых исследований у пациентов с ХЛЛ (N=85). В сводном анализе было выявлено увеличение медианы/среднего интервала QT/интервала QTc на более 5 миллисекунд. Существенных изменений среднего интервала QTc (то есть > 20 миллисекунд) выявлено не было. Ни у одного из пациентов не было выявлено увеличения QTc до >500 миллисекунд. Зависимости увеличения QTc от концентрации выявлено не было.
Пациентам рекомендуется измерять электролиты, такие как калий и магний,
перед и во время введения офатумумаба. Электролитные аномалии следует корректировать. Влияние офатумумаба на пациентов с пролонгированным интервалом QT (например, приобретенным или врожденным) неизвестно.
Непроходимость кишечника
У больных, получавших лечение анти-CD20 моноклональными антителами, в частности офатумумабом, иногда отмечалось развитие непроходимости кишечника. Больных с жалобами на боли в животе, в особенности развивающиеся в начале курса лечения препаратом, необходимо обследовать и назначить им соответствующую терапию.
Лабораторное обследование
Поскольку офатумумаб связывается со всеми CD20-положительными лимфоцитами (как опухолевыми, так и нормальными), во время лечения препаратом необходимо через регулярные промежутки времени проводить контроль гемограммы; если у больных развивается цитопения, исследование следует делать чаще. При развитии цитопении необходимо проводить соответствующую терапию.

Лекарственные взаимодействия

Хотя существуют ограниченные официальные данные о лекарственных взаимодействиях офатумумаба, не известно ни о каких клинически значимых взаимодействиях с другими лекарственными средствами. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между офатумумабом и флударабином, циклофосфамидом, бендамустином, хлорамбуцилом или его активным метаболитом — фенилуксусным ипритом отсутствуют.
Эффективность живых аттенуированных и инактивированных вакцин при совместном применении с препаратом может быть ослаблена, в связи с чем, их совместное назначение не рекомендуется. В случае невозможности избежать совместного применения, необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска вакцинации пациентов во время терапии препаратом.

Почечная недостаточность

Корректирование дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин.

Печеночная недостаточность

Каких-либо специальных исследований фармакокинетики офатумумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось. Тем не менее, маловероятно, что для больных с нарушением функции печени потребуется корректировать дозу препарата.

Беременность

Офатумумаб не должен применяться у беременных женщин, если возможная выгода для матери не перевешивает потенциального риска для плода.

Кормление грудью

Кормление грудью следует прекратить во время лечения препаратом и в течение 12 месяцев после лечения.

Побочные реакции

Очень часто
- нейтропения, анемия
- сыпь
- тошнота, диарея
- лихорадка, утомляемость
- одышка, кашель
- инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию
- инфекции верхних дыхательных путей
Часто
- головная боль
- фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения
- реакции гиперчувствительности
- тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
- бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа
- зуд, крапивница, «приливы»
- озноб, дрожь, , гипергидроз, синдром выброса цитокинов, боли в спине
- сепсис, включая нейтропенический сепсис; септический шок
- инфекция Herpes zoster
- инфекции мочевыводящих путей
- инфузионные реакции
Нечасто
- агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка, лимфопения
- анафилактические реакции, включая анафилактический шок
- синдром лизиса опухоли
- брадикардия
- отек легких
- непроходимость тонкой кишки
- инфекция и реактивация гепатита В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Показания, cпособ применения, дозировки

Ранее не леченный ХЛЛ
При ранее не леченном ХЛЛ рекомендованная дозировка и схема приема представляют собой следующее.
• Цикл 1: 300 мг в день 1, затем 1000 мг через неделю в день 8.
• Последующие циклы (до лучшего ответа или в течение максимум 12 циклов): 1000 мг в день 1 каждые 28 дней.
Каждый цикл продолжается 28 дней и отсчитывается со дня 1 цикла.
Наилучшим ответом является клинический ответ, который не улучшается в течение 3 дополнительных циклов лечения.
Рецидивирующий ХЛЛ
При рецидивирующем ХЛЛ рекомендованная дозировка и схема приема представляют собой следующее.
• Цикл 1: 300 мг в день 1, затем 1000 мг через неделю в день 8.
• Последующие циклы (максимальное общее количество — до 6 циклов): 1000 мг в день 1 каждые 28 дней.
Каждый цикл продолжается 28 дней и отсчитывается со дня 1 цикла.
Ранее не леченный ХЛЛ и рецидивирующий ХЛЛ
Первое вливание
Первоначальная скорость первого вливания препарата должна составлять 12 мл/час. Во время вливания скорость следует увеличивать каждые 30 минут максимум до 400 мл/час. При НЛР, связанной с вливанием во время вливания.
Последующие вливания
Если предыдущее(ие) вливание(я) завершилось(ись) без тяжелой нежелательной реакцией, связанной с вливанием, последующие вливания можно начинать со скорости 25 мл/ч, затем ее следует увеличивать каждые 30 минут до максимума 400 мл/ч.
Неподдающийся лечению ХЛЛ:
Рекомендуемая доза и схема представляют собой 12 доз, вводимых следующим образом.
• 300 мг в день 1, затем 2000 мг через неделю.
• Раз в неделю в течение 7 доз (вливания 2–8), затем через 4–5 недель.
• 2000 мг каждые 28 дней в течение 4 доз (вливания 9–12).
Первые и вторые вливания
Первоначальная скорость первого и второго вливаний препарата должна составлять 12 мл/час. Во время вливания скорость следует увеличивать каждые 30 минут максимум до 200 мл/час.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения для детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлена. Поэтому применение препарата в данной популяции пациентов не рекомендовано.