L01XA02 Карбоплатин (Carboplatin)

Қолдану көрсеткіштері

Карбоплатин келесі қатерлі жаңа түзілімдерді жеке немесе біріктіріп емдеуге арналған:
- аналық без ісігі,
- өкпенің ұсақ жасушалы карциномасы,
- ЛОР- аумағының ісіктері,
- жатыр мойнының обыры.
ЛОР-аумағы карциномасының монотерапиясы сәулелік терапиямен бірге жүргізілуі керек.
Қуық обырында карбоплатин тек басқа цитостатиктермен біріктірілімде көрсетілген.

Клинические протоколы:

Қарсы көрсеткіштері

- карбоплатинге немесе құрамында платина бар басқа қосындыларға жоғары сезімталдық
- бүйрек функцияларының айқын бұзылулары (креатинин клиренсі < 30 мл/мин)
- айқын миелосупрессия
- ауқымды қан кетулер
- инфекциялық аурулар
- жүктілік және бала емізу кезеңі
- сары безгек вакцинасымен бір мезгілде қолдану

Қауіпсіздік шаралары

Карбоплатин препаратын енгізуді цитоуытты препараттар қолданудың тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен жүзеге асыру керек. Карбоплатинмен емдеу кезінде ықтимал уытты әсерлерді ұдайы бақылау, әсіресе препараттың жоғары дозасын пайдаланғанда міндетті.
Дайындау мен енгізу үшін инелерді, шприцтерді, катетерлер мен құрамында алюминий бар инфузиялық жүйелерді қолданбау керек, ол тұнба түсіріп немесе препараттың белсенділігін жоғалтып, карбоплатинмен реакцияға түседі.
Шеткері қанның формалық элементтерін және бүйрек (креатинин клиренсі анағұрлым сезімтал көрсеткіш болып табылады) пен бауыр функциясының көрсеткіштерін ұдайы (аптасына бір рет) жүргізіп отыру керек.
Жүрек айнуы мен құсу препаратты енгізгеннен кейін 6-12 сағаттан соң дамиды және 24 сағат бойы жалғасады (құсуға қарсы дәрілерді қолдану қажет).
Гематологиялық уыттылығы
Лейкопенияның, нейтропенияның, тромбоцитопенияның айқындылығы дозаға тәуелді және әдетте карбоплатинді басқа цитоуытты препараттармен біріктірілген ем кезінде немесе тиісінше монотерапия кезінде қолданғаннан кейін 15 немесе 21 күні пайда болады.
Препаратпен емдеуді нейтрофилдер саны кемінде 2000 жасуша/мм3, тромбоциттер саны кемінде 100 000 жасуша/мм3 болғанша қайта бастамаған жөн.
Айқын анемия пайда болған кезде қанның эритроциттік массасын құю өте сирек қажет болуы мүмкін.
Басқа цитоуытты препараттармен біріктірілген ем кезінде карбоплатиннің дозасы жинақтау әсерін барынша азайту үшін мұқият түзетілуі (азайтылуы) тиіс.
Асқазан-ішек жолы
Карбоплатинді қабылдау құсу тудыруы мүмкін. Құсу жағдайларының жиілігі мен ауырлығын құсуға қарсы дәрілердің көмегімен азайтуға болады (5-HT3 серотонинді рецепторлардың селективті антагонистері, мысалы, ондансетрон немесе алмастырылған бензамидтер, мысалы, метоклопрамид).
Эксикоз, асцит және плевралық жалқығы бар пациенттерге ерекше сақ болу керек.
Гемолиздік-уремиялық синдром (ГУС)
Гемолиздік-уремиялық синдром (ГУС) — бұл өмірге қауіп төндіретін жағымсыз құбылыс. Карбоплатинді микроангиопатиялық гемолиздік анемияның алғашқы белгілерінде тоқтату керек, мысалы: қатарлас тромбоцитопениямен гемоглобин деңгейінің жылдам төмендеуі және жоғары билирубин деңгейінің, қан сарысуындағы креатинин, қандағы мочевина азоты немесе ЛДГ деңгейі. Тіпті емдеу тоқтатылса да, бүйрек жеткіліксіздігі қайтымсыз болуы мүмкін, диализ қажет болуы мүмкін.
Аса жоғары сезімталдық реакциялары
Платинаның басқа кешендеріндегідей, карбоплатинді қабылдаған кезде аллергиялық реакциялар, мысалы, эритема, этиологиясы белгісіз қызба және қышыну туралы хабарланады. Көбінесе олар инфузиялық енгізу кезінде пайда болады, инфузияны тоқтатуды және тиісті симптоматикалық емді қажет етеді. Бронх түйілуін, есекжемді және беттің ісінуін қоса, анафилаксия, ангионевроздық ісіну және анафилактоидты реакциялар жағдайлары туралы жекелеген хабарламалар тіркелген. Өте сирек жағдайларда бұл реакциялар сондай-ақ өліммен аяқталады. Емдеуді дереу тоқтатып, тиісті емдік шаралар қабылдау қажет. Бұл реакциялар құрамында платина бар басқа қосылыстар енгізгеннен кейін байқалатын реакцияларға ұқсас және енгізгеннен кейін бірнеше минут ішінде пайда болуы мүмкін. Аллергиялық реакциялардың жиілігі платинамен алдыңғы емдеуден кейін артуы мүмкін. Мұндай реакциялар карбоплатинмен алғашқы емдеуде де байқалады. Платинаның барлық кешендерін қолданған кезде кейде өлімге әкелуі мүмкін айқаспалы реакциялар туралы хабарланады. Пациенттер потенциалды аллергиялық реакцияларға мұқият бақылауда болуы және қажет болған жағдайда антигистаминдік препараттарды, адреналинді және/немесе глюкокортикостероидтарды қоса, қосымша ем алуы тиіс.
Коунис синдромына (миокард инфарктісіне әкеп соғуы мүмкін жедел аллергиялық коронарлық артериоспазм) дейін өршитін аса жоғары сезімталдық реакциялары туралы хабарламалар бар.
Кеудедегі ауырсыну пайда болса, дереу медициналық көмекке жүгініңіз, себебі бұл Коунис синдромы деп аталатын ықтимал ауыр аллергиялық реакцияның белгісі болуы мүмкін.
Нефроуыттылық
Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде карбоплатиннің қан түзу жүйесіне әсері бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге қарағанда едәуір айқын және ұзақ болып табылады.
Нейроуыттылық
Карбоплатинді қолдану салдарынан нейроуыттылық, әдетте, жеңіл дәрежеде және парестезиямен және сіңір рефлекстерінің төмендеуімен көрінеді. Препаратпен емдеу кезінде, әсіресе егде жастағы (65 жастан асқан) және құрамында платина бар препараттармен бұрын емделген пациенттерде неврологиялық тексерулер мезгіл-мезгіл жүргізілуі керек.
Бауырдың веноокклюзиялық ауруы
Бауырдың венооклюзиялық ауруы (синусоидальді обструкция синдромы) жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері өліммен аяқталған. Бауыр функциясының бұзылуының немесе порталды гипертензияның симптомдарын анықтау үшін пациенттердің жай-күйін бақылау қажет, бұл бауырда метастаздардың пайда болуымен қатар жүретін анық асқыну болып табылмайды.
Ісік лизисінің синдромы (ІЛС)
Маркетингтен кейінгі бақылау кезеңінде пациенттерде карбоплатинді монотерапия режимінде немесе басқа химиотерапиялық дәрілермен бірге енгізгеннен кейін ісік лизисінің синдромы (ІЛС) тіркелді. ІЛС қаупі жоғары пациенттер, мысалы, пролиферация жылдамдығы жоғары, ісік жүктемесі елеулі және цитоуытты әсер етуші заттарға өте жоғары сезімталдығы бар пациенттер мұқият бақылауды және тиісті профилактикалық шараларды қабылдауды қажет етеді.
Артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы (АҚЛС)
Карбоплатинді біріктірілген ем құрамында алған пациенттерде артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромының (АҚЛС) жағдайлары туралы хабарланды. АҚЛС – құрысулар, артериялық гипертензия, бас ауруы, сананың шатасуы, соқырлық және басқа да көру немесе неврологиялық бұзылыстар түрінде білінетін сирек тез дамитын неврологиялық бұзылыс. Ол сондай-ақ емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды болып табылады. АҚЛС диагнозы миды сканерлеу, негізінен МРТ (магниттік-резонанстық томография) арқылы расталғаннан кейін қойылады.
Көрудің бұзылуы
Көру қабілетінен айырылуды қоса, көрудің бұзылуы бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде карбоплатинді ұсынылғаннан жоғары дозаларда қолданғаннан кейін тіркелді. Көру препараттың жоғары дозаларын тоқтатқаннан кейін бірнеше апта ішінде толықтай дерлік немесе елеулі дәрежеде қалпына келеді.
Отоуытты әсерлер
Карбоплатин отоуытты әсерлерді туындатуы мүмкін болғандықтан (жоғары жиіліктерде есту шегінің төмендеуімен көрінеді), пациенттерге емдеу басталғанға дейін және емдеу кезеңі ішінде аудиографиялық зерттеулер жүргізу ұсынылады. Есту функциясының клиникалық елеулі бұзылуы жағдайында карбоплатин дозасын тиісінше өзгерту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Карбоплатин басқа миелосупрессивтік препараттармен немесе сәулемен емдеумен біріктіріліп қолданылғанда гематологиялық уыттылық қаупі артады. Карбоплатиннің амингликозидтермен, сондай-ақ нефроуытты басқа да препараттармен біріктіріліп қолданылуы нефроуыттылық және/немесе отоуыттылық әсерлерінің пайда болу қаупін ұлғайтады. Ісік ауруларымен қатар жүретін тромбоз түзілуінің жоғары қаупіне байланысты антикоагулянттық ем жиі тағайындалады. MHC мәндерін ауру кезінде коагуляциялық күйдегі үлкен жеке айырмашылықтарға және пероральді антикоагулянттар мен химиотерапиялық дәрі арасындағы потенциалды өзара әрекеттесуге байланысты үнемі тексеріп отыру керек.
Бірге тағайындау келесі жағдайларда қарсы көрсетілген.
Инфекцияның жайылуы ықтимал қаупі салдарынан сары безгектің вакцинасымен бір мезгілде қолдануға болмайды.
Бірге тағайындау келесі жағдайларда ұсынылмайды.
Өліммен аяқталуы мүмкін жүйелі аурулардың, әсіресе иммуносупрессиясы бар пациенттерде даму қаупінің артуына байланысты карбоплатинді тірі аттенуирленген вакциналармен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Қажет болған жағдайда белсенділігі жойылған вакцинаны қолдану керек (мысалы, полиомиелит кезінде).
Фенитоиннің бауырдағы метаболизмінің ұлғаюына байланысты цитоуытты препараттың уыттылығының жоғарылауы немесе тиімділігінің жоғалуы салдарынан құрысулардың даму қаупінің артуына байланысты фенитоинмен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек.
Келесі жағдайларда бірге тағайындау кезінде сақ болу керек.
Карбоплатин мен циклоспоринді (сондай-ақ такролимус пен сиролимусты) бір мезгілде қолданғанда лимфопролиферативті аурулардың қалыптасу қаупінің артуымен айқын миелосупрессия дамуы мүмкін.
Карбоплатинді және ілмекті диуретиктерді бір мезгілде қолданғанда жиынтық нефроуыттылық пен отоуыттылыққа байланысты ерекше сақтық таныту керек.
Аминогликозидтер, ванкомицин, капреомицин және диуретиктер сияқты нефроуытты немесе отоуытты дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау ұсынылмайды, өйткені бұл әсіресе бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде карбоплатинмен делдал болған бүйрек клиренсінің өзгеруіне байланысты уыттылықтың ұлғаюына немесе күшеюіне әкелуі мүмкін.
Карбоплатинді және басқа миелосупрессорларды бір мезгілде қабылдау карбоплатиннің және/немесе қосымша дәрілік заттардың сүйек кемігіне әсерін күшейтуі мүмкін. Басқа нефроуытты заттармен бір мезгілде қолдану карбоплатиннің бүйрек клиренсінің төмендеуіне байланысты пациенттерде неғұрлым ауыр және тұрақты миелоуыттылыққа әкелуі ықтимал.
Карбоплатинді варфаринмен бір мезгілде тағайындағанда сақ болу керек, өйткені ХҚҚ мәндерінің жоғарылау жағдайлары туралы хабарланған.
Бұрын эметогендік препараттарды қабылдаған пациенттерде Карбоплатин мен басқа да эметогендік дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдағаннан кейін құсу жағдайларының жиілігінің артуы байқалды.
Карбоплатинді және күрделі агенттерді бір уақытта қолданудан аулақ болу керек, өйткені теориялық тұрғыдан бұл карбоплатиннің ісікке қарсы әсерін төмендетуі мүмкін. Жануарларға жүргізілген клиникалық зерттеулер мен зерттеулердің нәтижелері бойынша диэтилдитиокарбамат карбоплатиннің ісікке қарсы әсеріне әсер етпейді.
Карбоплатин қара шөгінді түзе отырып, алюминиймен өзара әрекеттесуі мүмкін. Препаратты дайындау және енгізу үшін құрамында алюминий бар инелерді, шприцтерді, катетерлерді және инфузиялық жүйелерді қолданбаған жөн.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Карбоплатин креатинин клиренсі 15 мл/мин немесе одан төмен пациенттерге қарсы көрсетілген.

Бауыр жеткіліксіздігі

Дозаны түзету жөнінде мәлімет жоқ.
Карбоплатинмен емдеу кезінде бастапқы мәндері қалыпты пациенттердің шамамен үштен бірінде бауыр функциясы көрсеткіштерінің жеңіл дәрежеден орташа деңгейге дейінгі өзгерістері байқалды. Сілтілі фосфатаза деңгейі (пациенттердің 24%-ында) көбінесе СГОТ (пациенттердің 15%-ында), СГПТ немесе жалпы билирубинге (пациенттердің 5%-ында) қарағанда жоғары. Бұл ауытқулардың көпшілігі емдеу кезінде өздігінен жоғалады.

Жүктілік

Бала тууға қабілетті жастағы әйелдерге жүктіліктен аулақ болу ұсынылады. Карбоплатинді жүктілік кезінде қолдануға болмайды.

Емізу

Егер емшек емізу кезеңінде емдеу қажет болса, емшек емізуді тоқтату керек.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі
- тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия
- қан сарысуындағы электролиттер деңгейінің төмендеуі, гипонатриемия
- есту өткірлігінің төмендеуі
- жүрек айнуы, құсу, іштің ауыруы
- бауыр функциясының өзгеруі
- бүйрек функциясының бұзылуы
Жиі
- инфекциялық аурулар*
- қан кету*
- аса жоғары сезімталдық реакциялары, анафилактоидты реакциялар (сирек өліммен аяқталатын), бронх түйілуі, есекжем, беттің ісінуі және ысыну, ентігу, гипотензия, бас айналуы, анафилаксияалық шок, өкпе обструкциясы және тахикардия
- шеткері нейропатиялар, парестезия, сүйексіңір рефлекстерінің төмендеуі, сезімталдықтың бұзылуы, дисгевзия
- көрудің бұзылуы (сирек жағдайларда көру қабілетінің жоғалуымен)
- клиникалық отоуыттылық
- жүрек-қантамыр жүйесі ауруы*
- тыныс алу жолдары тарапынан бұзылулар, кеуде қуысында қысылу сезімі және ентігумен өкпе фиброзы, өкпенің интерстициальді ауруы және бронх түйілуі
- диарея (8%), іш қату (6%), шырышты қабықтың қабынуы
- алопеция, тері көріністері
- тірек-қимыл аппаратының бұзылуы
- несеп-жыныс жүйесінің бұзылуы, гиперурикемия, қан мочевинасы деңгейінің жоғарылауы, қан сарысуындағы креатинин деңгейінің жоғарылауы
- астения
- сарысулық билирубин, сарысулық креатинин және мочевина деңгейінің жоғарылауы
Жиі емес
- салдарлы қатерлі жаңа түзілімдер (промиелоцитарлық лейкозды қоса)
- орталық жүйке жүйесінің бұзылулары (көбінесе құсуға қарсы дәрілермен бірге)
- тұмауға ұқсас симптомдар, қалтырау, бас ауыруы
Сирек
- қызба, сепсис/сепсистік шок
- бауыр функциясының ауыр бұзылуы (бауырдың жедел некрозын қоса)
- эксфолиативті дерматит
- миалгия, артралгия
Өте сирек
- естімей қалу
- жүрек жеткіліксіздігі, эмболия, инсульт
Белгісіз
- пневмония
- сүйек кемігінің функционалдық жеткіліксіздігі, қан түзу жүйесінің бұзылуы, фебрильді нейтропения, гемолиздік-уремиялық синдром
- сусыздану, анорексия, ісік лизисі синдромы
- ми қан айналымының бұзылуы, артқы қайтымды лейкоэнцефалопатия синдромы (АҚЛС), инсульт*
- көру жүйкесінің невриті
- жүрек жеткіліксіздігі*, жүрек-қантамыр жүйесінің ишемиялық аурулары (мысалы, миокард инфарктісі, жүректің тоқтауы, стенокардия, миокард ишемиясы)
- эмболия*, артериялық гипертензия, гипотензия
- стоматит, панкреатит
- есекжем, бөртпе, эритема, терінің қышынуы
- Коунис синдромы
Енгізу орнындағы реакциялар
- енгізу орнындағы күйдіріп-ашыту, ауыру, қызару, эритема, ісіну, есекжем және некроз, дімкәстік, қанталау.
* < 1% жағдайда өліммен аяқталу, жүрек жеткіліксіздігін, эмболияны және ми қан айналымының бұзылуын қоса < 1% жағдайда өліммен аяқталған жүрек-қантамыр асқынулары

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Карбоплатин монотерапия ретінде де, басқа ісікке қарсы дәрілермен біріктірілген түрде де қолданылуы мүмкін.
Препарат келесі дозалық режимдерде веналық енгізу арқылы беріледі:
300–400 мг/м² веналық инфузия арқылы 15–60 минут ішінде;
100 мг/м² веналық инфузия арқылы 15–60 минут ішінде күн сайын 5 күн бойы.
Карбоплатин енгізу интервалын кемінде 4 апта сақтау қажет, тромбоциттердің саны 100 000 клетка/мм³ және нейтрофилдердің саны 2000 клетка/мм³ төмен болмауы тиіс.
Карбоплатинді енгізуден бұрын немесе кейін сұйықтық беру, сондай-ақ форсирленген диурез жүргізу қажет емес.
Дозаны түзету:
Косталық ми немесе бүйрек қызметінің жағдайына байланысты Карбоплатиннің терапевтік дозасы келесідей түзетілуі мүмкін:
Миелосупрессивті терапиядан кейін немесе функционалдық жағдайы төмен пациенттерде (ECOG-Zubrod 2–4 немесе Карновский бойынша 80%-дан төмен) бастапқы дозаны 20–25% төмендету қажет.
65 жастан асқан пациенттерде бастапқы және келесі дозаларды түзету қажет болуы мүмкін.
Орташа немесе ауыр гематологиялық токсикоз симптомдары бар пациенттерде (тромбоциттер саны <50 000, нейтрофилдер саны <500 клетка/мм³) дозаны монотерапияда да, комбинациялы схемаларда да 25% төмендету ұсынылады.
Дозаны есептеу формуласы:
Препараттың бастапқы дозасын миллиграмммен Кальверт формуласымен анықтауға болады, ол гломерулярлық фильтрация жылдамдығы (СГФ, мл/мин) мен препарат концентрациясын уақыт бойынша (AUC, мг/млмин) есепке алады:
Жалпы доза (мг) = AUC × (СГФ + 25)
Алдын ала қарқынды терапия деп пациенттердің төмендегідей ем түрлерінен өтуі түсініледі:
Митомицин С
Нитрозомочевина
Доксорубицин, циклофосфамид және цисплатинді қолданатын комбинациялы терапия
Бес немесе одан да көп белсенді заттарды қолданатын комбинациялы терапия
20×20 см немесе бірнеше терапевтік алаңда 4500 радтан жоғары сәулелік терапия
Карбоплатин ісікке қарсы емнің әсері болмаған жағдайда, ауру прогрессияланса немесе төзімсіз жанама әсерлер пайда болса тоқтатылуы тиіс.
Комбинациялы терапия:
Карбоплатинді басқа миелосупрессорлармен тиімді қолдану үшін дозаларды таңдалған ем схемасы мен кестеге сәйкес реттеу қажет.
Қолдану тәсілі:
Препарат веналық инфузия түрінде енгізіледі.

Балаларда қолданылуы

Балалар тәжірибесінде карбоплатинді қолдану тәжірибесі болмағандықтан, препараттың балаларға арналған дозасына қатысты ұсыныстар берілмейді.