L01XA01 Цисплатин¹ (Cisplatin)

Қолдану көрсеткіштері

Үдемелі немесе метастаздайтын ісіктер кезінде монотерапия ретінде немесе үдемелі немесе метастаздайтын ісіктер кезінде химиотерапияның құрамдас бөлігі ретінде қолдану үшін:
- аталық без обыры (паллиативтік және емдік полихимиотерапия)
- аналық без обыры (III және IV стадия)
- инвазиялық және метастаздық қуық обыры
- жалпақ жасушалы бас және мойын эпителиомасы (паллиативтік терапия)
- ұсақ емес жасушалы өкпе обыры
- дамыған ұсақ жасушалы өкпе обыры

Клинические протоколы:

Қарсы көрсеткіштері

Препарат мына пациенттерге қарсы көрсетілген:
- белсенді затқа немесе құрамында платина бар басқа заттарға немесе препараттың кез келген ингредиентіне жоғары сезімталдық;
- бүйрек функциясы бұзылған (креатинин клиренсі <60 мл/мин.);
- сусыздану жағдайында (бүйрек функциясының ауыр бұзылуын болдырмау үшін сұйықтықтың жоғалуын алдын-ала және кейіннен толтыру қажет);
- сүйек кемігінің функциясы бәсеңдеген;
- есту қабілеті бұзылған;
- цисплатиннен туындаған нейропатиясы бар;
- жүкті немесе бала емізетін әйелдер;
- сары безгекке қарсы вакцинамен және профилактикалық қолдануға арналған фенитоинмен біріктілірімде.

Қауіпсіздік шаралары

Цисплатин алюминиймен әрекеттеседі, бұл қара платиналық шөгіндінің түзілуіне әкеледі. Құрамында алюминий бар вена ішіне инфузияға арналған жиынтықтарды, инелерді, катетерлер мен шприцтерді пайдаланудан аулақ болу керек.
Препаратты ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің мұқият бақылауымен енгізу қажет. Бұл, атап айтқанда, ісіктерді цисплатинмен артерияішілік аймақтық емдеуге қатысты.
Емге және оның асқынуларына қажетті мониторинг пен бақылау адекватты диагноз және емдеудің нақты жағдайлары болған кезде ғана мүмкін болады.
Цисплатиннің біріккен нефроуыттылыққа, нейроуыттылыққа және отоуыттылыққа ие екендігі дәлелденді.
Нефроуыттылық
Цисплатин ауыр жинақталған нефроуыттылық тудырады. Сағатына 100 мл немесе одан да көп диурезде цисплатиннің нефроуыттылығын төмендету үрдісі бар. Бұған цисплатинмен емдеуден кейін 2 литр тиісті венаішілік ерітінді енгізу және ұқсас сұйықтық енгізу арқылы (24 сағатта 2500 мл/м2 ұсынылған) қол жеткізуге болады. Егер сұйықтықты белсенді енгізу жеткілікті диурезді ұстап тұру үшін жеткіліксіз болса, осмостық диуретикті (мысалы, маннитол) енгізуге болады.
Нейропатия
Ауыр нейропатиялардың дамуы туралы ақпарат бар. Бұл нейропатиялар қайтымсыз болуы мүмкін және парестезиямен, арефлексиямен, проприоцептивті жоғалтумен және вибрация сезімімен көрініс табуы мүмкін. Моторлық функцияның жоғалуы да байқалды. Цисплатинмен емдеу аясында пациенттер мезгіл-мезгіл невропатологқа қаралуы тиіс. Орталық жүйке жүйесіне уытты әсер етудің айқын симптомдары кезінде цисплатинмен емдеуді тоқтату керек.
Отоуыттылық
Отоуыттылық цисплатиннің бір реттік дозасы 50 мг/м2 алған пациенттердің 31%-ында байқалды және жоғары жиілік диапазонында (4000-8000 Гц) құлақтың шыңылдауы және/немесе есту қабілетінің жоғалуымен көрініс тапты. Кейде сөйлеу дыбыстарын есту қабілеті төмендейді. Отоуытты әсер цисплатин қабылдаған балаларда айқын көрінуі мүмкін. Естімей қалу бір жақты немесе екі жақты болуы мүмкін және қайталанған дозаларда анағұрлым жиі дамиды; алайда цисплатинді бір рет қабылдағаннан кейін сирек дамитын кереңдік оқиғалары болды. Отоуыттылық алдыңғы бір мезгілде краниальді сәулеленумен күшеюі мүмкін және цисплатиннің плазмадағы ең жоғары концентрациясына қол жеткізумен байланысты болуы мүмкін. Цисплатиннен туындаған отоуыттылық қайтымды ма, жоқ па белгісіз. Емді бастар алдында және цисплатиннің кейінгі дозаларын енгізер алдында аудиометрия арқылы естуді мұқият мониторингілеу қажет.
Есту мүшесінің зақымдану симптомдары пайда болған немесе клиникалық есту қабілетінің бұзылуы анықталған жағдайларда аудиометрия қайта тағайындалды. Клиникалық маңызды есту бұзылыстары кезінде дозаны түзету немесе терапияны тоқтату қажет болуы мүмкін. Вестибулярлық уыттылық та байқалды.
Аллергиялық реакциялар
Платинаның басқа препараттары сияқты, перфузия кезінде көп жағдайда дамитын аса жоғары сезімталдық реакциялары (анафилаксиялық реакциялар) перфузияны тоқтатуға және қажетті симптоматикалық ем жүргізуге әкелуі мүмкін. Кейде өліммен аяқталатын айқаспалы реакциялар платинаның барлық қосылыстарымен байқалады.
Беттің ісінуі, бронх түйілуі, тахикардия және гипотензия түрінде аллергиялық реакциялар дамыған кезде адреналин, кортикостероидтар және антигистаминдер қолданылуы керек.
Бауыр функциясы және миелосупрессия
Қан көрсеткіштерін және бауыр функциясын жүйелі түрде бақылап отыру керек.
Цисплатинмен емдеу үдерісінде мерзімді қан талдауы, лейкоциттердің, тромбоциттердің, гемоглобиннің, бүйрек және бауыр функционалдық тестілерінің қанның формалық элементтерінің мөлшерін, сондай-ақ қан сарысуындағы электролиттердің деңгейін анықтау қажет. Қан сарысуындағы креатинин мөлшері 1.5 мг/100 мл дейін және одан кем және/немесе қандағы азот мочевинасы 25 мг/100 мл дейін және одан кем түскенге дейін; қандағы тромбоциттер мөлшері 100000/мм3 лейкоциттер – кем дегенде 4000/мм3 болғанға дейін препаратты қайта тағайындауға болмайды.
Асқазан-ішектік бұзылулар
Айқын болатын жүректің айнуы және құсу цисплатин қабылдап жүрген барлық пациентте дерлік пайда болады, және ол препаратпен емдеуді тоқтатуды қажет ететіндей соншалықты ауыр болуы мүмкін. Жүректің айнуы және құсу дозаны енгізгеннен кейін 1-ден 4 сағатқа дейінгі аралықта басталуы және 24 сағатқа дейін жалғасуы мүмкін. Жүрек айнуы, құсу және/немесе анорексия симптомдары емдеуден кейін 1 апта бойы сақталады. Кешеуілдеген жүректің айнуы және құсу ұстамалары (химиотерапиядан кейін 24 сағат өткен соң басталады және/немесе сақталады) цисплатинді енгізген күні құсуды толық бақылауға қол жеткізген пациенттерде байқалады. Сондай-ақ диарея жөнінде де мәлімделген.
Карциногендік потенциал
Адамдарда сирек жағдайларда жедел лейкемияның дамуы цисплатинді қолданумен сәйкес келді, бұл басқа лейкемогендік препараттармен байланысты болды.
Цисплатин – бактериялық мутаген және жануарлардың жасушаларында бактериялық өсірінділердің хромосомалық аберрациясын тудырады. Карциногенділік болуы ықтимал, бірақ көрсетілмеді.
Ұрықтық уыттылығы
Тышқандарда цисплатин тератогенді және эмбрионға уыттылық әсерлерін көрсетті. Препаратты жүктілік кезінде немесе емделу кезінде жүктілік кезінде қабылдағанда пациентке препаратты қолданудың шаранаға ықтимал қауіптері туралы хабардар ету керек.
Енгізу орнындағы реакциялар
Инъекция орнындағы реакциялар цисплатинді қайта енгізу кезінде дамуы мүмкін. Экстравазация мүмкіндігін ескере отырып, препаратты енгізу кезінде ықтимал инфильтрациялану мәніне енгізу орнын мұқият бақылау ұсынылады. Қазіргі уақытта экстравазация реакцияларын емдеудің нақты әдістері белгісіз.
Окулярлы уыттылық
Көру жүйкесінің невриті, көру жүйкесі дискісінің ісінуі, және церебральді соқырлық стандартты ұсынылған дозаларын қабылдап жүрген науқастарда тіркелді. Жақсару және/немесе симптомдардың толық басылуы әдетте емдеуді тоқтатқаннан кейін жүреді.
Осы симптомдарды барынша азайту үшін манниті бар немесе онсыз стероидтар пайдаланылды; алайда олардың тиімділігі расталған жоқ.
Көрудің бұлдырауы және түрлі түсті айырудың өзгеруі цисплатиннің өте жоғары дозаларымен емдеу сызбасын немесе қолдану жөніндегі нұсқаулықта ұсынылған дозадан да үлкен жиілікте пайдаланғаннан кейін тіркелді. Түрлі түсті ажыратудың өзгеруі түрлі түсті, әсіресе көк-сары палитрада ажыратудың жоғалуы ретінде көрініс берді. Көз түбін зерттеу барысында анықталған жалғыз ауытқу көздің торқабығының макулярлы аймағындағы пигментацияның өзгеруі болып табылады.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Миелосупрессивті препараттар
Цисплатин мен миелосупрессивті препараттарды немесе сәулелік терапияны бір мезгілде қолданғанда цисплатиннің миелосупрессивті әсері күшейеді.
Гипертензияға қарсы препараттар
Цисплатинді қолданумен байланысты нефроуыттылық фуросемид, гидралазин, диазоксид және пропанолол бар гипертензияға қарсы препараттарды бір мезгілде қолданғанда күшеюі мүмкін.
Нефроуытты заттар
Нефроуытты (мысалы, цефалоспориндер, аминогликозидтер, амфотерицин В немесе қарама-қарсы ортада) немесе отоуытты (мысалы, аминогликозидтер) дәрілік заттарды қатар енгізу цисплатиннің бүйрекке уытты әсерін күшейтеді. Цисплатинмен емдеу кезінде немесе одан кейін негізінен бүйрекпен шығарылатын препараттарды, мысалы, блеомицин және метотрексат сияқты цитостатиктерді олардың бүйрекпен шығарылуы ықтимал төмендеуінен тағайындағанда сақ болу керек.
Ифосфамидтің бүйректегі уыттылығы цисплатинмен біріктіргенде немесе бұрын цисплатин қабылдаған пациенттерде күшеюі мүмкін.
Қандағы литий концентрациясының төмендеуі блеомицинмен және этопозидпен біріктіріп цисплатинмен емделгеннен кейін бірнеше жағдайда байқалды. Осылайша, литий мәндеріне мониторинг ұсынылады.
Отоуытты заттар
Отоуытты (мысалы, аминогликозидтер, ілмектік диуретиктер) дәрілік заттарды қатар енгізу цисплатиннің есту функциясына уытты әсерін күшейтеді. 60 мг/м2 асатын, несеп шығаруы тәулігіне 1000 мл-ден кем цисплатин дозаларын алатын пациенттерді қоспағанда, бүйрек жолдарының ықтимал зақымдануына және отоуыттылығына байланысты ілмектік диуретиктермен үдемелі диурез тағайындалмауы тиіс.
Ифосфамид цисплатиннен естімей қалуды күшейтуі мүмкін.
Аллопуринол, колхицин, пробенецид
Цисплатинмен бір мезгілде қолданғанда аллопуринол, колхицин, пробенецид немесе сульфинпиразон дозасын түзету керек, өйткені цисплатин қан сарысуындағы несеп қышқылының концентрациясын арттыруы мүмкін.
Ифосфамид
Ифосфамидті бір мезгілде қолданған кезде ақуыз экскрециясы күшеюі мүмкін.
Доцетаксел
Метастаздайтын немесе үдемелі ісіктері бар онкологиялық науқастардың қатысуымен жүргізілген зерттеуде доцетакселді цисплатинмен біріктіріп қолдану монотерапия режимінде бірдей дозаларда екі әсер етуші затты қолдану аясында дамығандарға қарағанда анағұрлым ауыр нейроуытты әсерлердің (сенсорлық және дозаны енгізумен байланысты) туындауына әкелді.
Блеомицин, этопозид, винбластин
Кейбір жағдайларда цисплатинмен блеомицинмен және этопозидпен бірге емдеуден кейін қандағы литий деңгейінің төмендеуі байқалды. Сондықтан литий деңгейін бақылау ұсынылады. Рейно феномені блеомицин мен винбластинмен біріктірілген терапияда туындауы мүмкін.
Хелат түзуші заттар
Пеницилламин сияқты хелат түзуші заттар цисплатиннің тиімділігін төмендетеді.
Циклоспорин
Цисплатинді циклоспоринмен бір мезгілде тағайындаған кезде лимфопролиферация қаупімен шамадан тыс иммуносупрессияны ескеру керек.
Аттенуирленген тірі вакциналар
Сары қызбаға қарсы вакцина өлімге әкелетін жүйелі вакциналық аурудың даму қаупіне байланысты қатаң қарсы көрсетілген. Жайылған аурудың қаупін ескере отырып, егер бар болса, белсенді емес вакцинаны қолдану ұсынылады.
Пероральді антикоагулянттар
Пероральді антикоагулянттарды бір мезгілде қолданған жағдайда, ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) жүйелі түрде анықтау ұсынылады.
Антигистаминдер, фенотиазидтер және басқалар
Антигистаминдерді, буклизинді, циклизинді, локсапинді, меклозинді, фенотиазиндерді, тиоксантендерді немесе триметобензимидтерді бір мезгілде қолдану отоуыттылық симптомдары (бас айналуы және құлақтың шыңылдауы сияқты) бүркемелеуі мүмкін.
Құрысуға қарсы заттар
Құрысуға қарсы дәрілік заттардың сарысулық концентрациясы цисплатинмен емдеу кезінде емдік деңгейден төмен деңгейде қалуы мүмкін.
Пиридоксин+альтретамин біріктірілімі
Үдемелі аналық без обырын емдеуді рандомизацияланған зерттеу жүргізу кезінде пиридоксин альтретаминмен (гексаметилмеланин) және цисплатинмен бірге қолданылған кезде жауап беру реакция уақыты жағымсыз өзгерістерге (ремиссия ұзақтығының қысқаруы) ұшырады.
Паклитаксел
Паклитаксел инфузиясы алдында цисплатинмен емдеу паклитаксел клиренсін 33% төмендетуі мүмкін, сондықтан нейроуыттылықты күшейтуі мүмкін.
Басқа цитостатиктермен біріктірілімде
Препаратты басқа цитостатиктермен біріктірген кезде миокард ишемиясының симптомдары туралы хабарланды

Бүйрек жеткіліксіздігі

Цисплатин, белгілі болғандай, негізінен бүйрекпен шығарылады және анамнезінде бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге қарсы көрсетілген. Егде жастағы пациенттер шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуіне анағұрлым бейім болғандықтан, дозаны сақтықпен таңдап, осы пациенттердің бүйрек функциясына бақылауды жүзеге асырған жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Қан көрсеткіштері мен бауыр қызметі тұрақты бақылауда болуы керек.
Цисплатинмен емдеу барысында қан анализін, бауырдың функционалдық сынамаларын, сондай-ақ қан плазмасындағы электролиттер деңгейін мерзімді түрде анықтау қажет.

Жүктілік

Цисплатин жүктілік кезінде қарсы көрсетілген.

Емізу

Цисплатин ана сүтімен шығарылады. Емдеу кезінде емшек сүтімен емдеуге болмайды.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі
- сүйек кемігі функциясының бұзылуы, тромбоцитопения, лейкопения, анемия
- гипомагнезиемия
- нейроуыттылық
Жиі
- сепсис
- аритмия, брадикардия, тахикардия және ЭКГ-ның өзге де өзгерістері
- инъекция орнындағы флебит, веналық тромбоэмболия
Жиі емес
- жедел лейкоз (дозамен байланысты, бірақ жасына немесе жынысына байланысты емес)
- анафилактоидты реакциялар (мысалы, терідегі бөртпе, есекжем, эритема, аллергиялық қышыну, беттің ісінуі, тыныс алу кезіндегі сырыл, бронх түйілуі, тахикардия, гипотензия)
- гипертермия
- отоуыттылық
- сперматогенез және овуляция бұзылыстары, ауыр гинекомастия
Сирек
- құрысулар, шеткері нейропатия, лейкоэнцефалопатия, қайтымды артқы энцефалопатиялық синдром
- миокард инфарктісі
- стоматит
Өте сирек
- жүрек тоқтауы
- қызба
Белгісіз
- ықылық, құсу, жүрек айну, анорексия, диарея
- тромбоциттік микроангиопатия (гемолиздік уремиялық синдром), Рейно феномені
- инфекциялар (кейбір пациенттерде фатальді инфекциялық асқынулар)
- Кумбстың оң гемолиздік анемиясы
- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі (соның ішінде қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауын (ҚАМ), креатинин, сарысудағы несеп қышқылының артуын және/немесе креатинин клиренсінің төмендеуін қоса), шумақтық сүзіліс бұзылулары
- қан амилазасы деңгейінің жоғарылауы, антидиуретикалық гормонның жеткіліксіз секреция синдромы
- сусыздану, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания және/немесе ЭКГ өзгерістері
- цереброваскулярлық инсульт, геморрагиялық инсульт, ишемиялық инсульт, агевзия, церебральді артериит, Лермитт синдромы, миелопатия, вегетативтік нейропатия
- бұлыңғыр көру, жүре пайда болған дальтонизм, кортикальді соқырлық, көру жүйкесінің ісінуі, торқабық пигментациясы
- құлақтың шыңылдауы, кереңдік
- жүрек жүйесі тарапынан бұзылулар
- өкпе эмболиясы
- бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы
- шаш түсу, тері бөртпелері
- бұлшықет түйілуі
- астения, дімкәстік, инъекция орнындағы экстравазациялар (целлюлит, фиброз және некрозды, ауырсынуды, ісінуді және эритеманы қоса, жергілікті жұмсақ тіндердің реакцияларына әкелетін)
Зертханалық зерттеулер
- қандағы альбумин деңгейінің төмендеуі

Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары

Балалар мен ересектерде
Цисплатиннің дозасы бастапқы ауруға, күтілетін реакцияға және цисплатинді монотерапия немесе біріктірілген химиотерапияның компоненті ретінде пайдалануға байланысты. Цисплатин монотерапия ретінде және басқа химиялық препараттармен бірге әдетте 3-4 апта сайын вена ішіне инфузия түрінде 50-120 мг/м² дозада немесе 3-4 апта сайын 5 күн сайын 15-20 мг/м² дозада енгізіледі.
Біріктірілген химиотерапия құрамында цисплатинді пайдаланған кезде оның дозасын төмендету қажет. Әдеттегі доза 3-4 апта сайын 20 мг/м2 немесе одан көп доза болып табылады.
Цисплатин жатыр мойны обырын сәулелік терапиямен бірге емдеуде көрсетілген. Әдеттегі доза – әдеттегі дозасы 80 мг/м2 құрайтын шағын жасушалы және ұсақ жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі үшін біріктірілген емді қоспағанда, 6 аптада бір реттік 40 мг/м2 дозасын құрайды.
Бүйрек функциясы бұзылған немесе сүйек кемігі депрессиясы бар пациенттерге препараттың дозасын талапқа сай түрде төмендету қажет.
Қолдану тәсілі және жолы
Нұсқаулыққа сәйкес дайындалған инъекцияға арналған цисплатин ерітіндісі 6-8 сағат бойы вена ішіне инфузия арқылы енгізілуі тиіс.
Сұйықтықты талапқа сай қабылдауды қабылдау алдында 2-ден 12 сағатқа дейін және цисплатин енгізілгеннен кейін кемінде 6 сағат демеп тұру керек. Сұйықтық жоғалтудың орнын толтыру цисплатинмен емдеу кезінде және одан кейін жеткілікті диурезді қолдау үшін қажет. Ол келесі ерітінділердің бірін вена ішіне инфузия арқылы жүзеге асырылады:
- 0.9% натрий хлориді ерітіндісі;
- 0.9% натрий хлориді ерітіндісі мен 5% глюкоза ерітіндісінің қоспасы (1:1).
Цисплатинмен емдеу алдында сұйықтықтың орнын толтыру: 6-12 сағат бойы 100-ден 200 мл/сағ дейін вена ішіне инфузия.
Цисплатин енгізуді тоқтатқаннан кейін сұйықтық жоғалтудың орнын толтыру: 6-12 сағат бойы 100-ден 200 мл/сағ жылдамдықпен 2 литр вена ішіне инфузия.
Егер сұйықтық жоғалтудың орнын толтырғаннан кейін несеп секрециясы 10-200 мл/сағаттан аз болса, қарқынды диурез қажет. Қарқынды диурезді 10% ерітінді түріндегі 37.5 г маннитолды (375 мл маннитол ерітіндісі 10%) вена ішіне енгізу арқылы немесе егер бүйректің жұмыс істеуі қалыпты болса, диуретик қабылдау арқылы жүргізуге болады. Маннитолды немесе диуретикті енгізу, енгізілген цисплатиннің дозасы дене беткейінің 60 мг/м2-ден асқан кезде де қажет.
Цисплатин инфузиясынан кейін 24 сағат ішінде пациент несептің жеткілікті секрециясын қамтамасыз ету үшін көп мөлшерде сұйықтық ішуі қажет.
Ескерту: Алюминий цисплатинмен әрекеттесіп, оның белсенділігін жоятындықтан, сондай-ақ қара шөгінділердің түзілуін туындататындықтан, цисплатинді дайындау және енгізу кезінде құрамында алюминий бар инелер мен басқа жабдықты пайдаланбау өте маңызды.

Балаларда қолданылуы

Балаларда препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Барлық балаларға емдеу курсын бастамас бұрын және әрбір келесі дозаны енгізер алдында және емдеу курсынан кейін бірнеше жыл бойы аудиометрия жүргізу керек. Тестілеу әдістеріндегі соңғы жетістіктер есту қабілетінің бұзылуы баланың танымдық және әлеуметтік дамуына ықтимал жағымсыз әсерін төмендететін қажетті шараларды қабылдау үшін естімей қалудың ерте диагноз қоюға мүмкіндік береді.