L01ED03 Алектиниб (Alectinib)

Қолдану көрсеткіштері

Моно режимдегі Препарат анапластикалық лимфома киназасының (ALK-оң NSCLC) ісік экспрессиясы бар өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі (NSCLC) бар ересек пациенттерге арналған терапияның бірінші желісінде көрсетілген.
Моно режимдегі Препарат бұрын кризотинибпен емделген ALK-оң жалпы NSCLC бар ересек пациенттерді емдеу үшін көрсетілген.

Клинические протоколы:

Рак легкого

Қарсы көрсеткіштері

- алектинибке немесе кез келген қосалқы заттарға жоғары сезімталдық
- тұқым қуалайтын галактозаға төзбеушілік, Lapp (ЛАПП) - лактаза ферментінің жетіспеушілігі, глюкоза-галактозаның мальабсорбциясы
- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

Қауіпсіздік шаралары

Өкпенің интерстициальды ауруы (ӨИЛ) / пневмонит
Препараттың клиникалық зерттеулерінде АЖЖ/пневмониттің даму жағдайлары туралы хабарланды .
Пневмонитті көрсететін өкпе симптомдарының дамуы үшін пациенттерді бақылау қажет. ӨИЛ/пневмонит диагнозы қойылған пациенттерде препаратпен емдеуді дереу тоқтатып , егер ӨИЛпневмониттің дамуының өзге де ықтимал себептері анықталмаса, препаратпен емдеуді толығымен тоқтату керек .
Гепатоуыттылық
Препараттың тірек клиникалық зерттеулерінде Alt және AST >5×VHN белсенділігінің жоғарылауы, сондай-ақ билирубин концентрациясының >3×VHN жоғарылауы байқалды . Бұл құбылыстардың көпшілігі терапияның алғашқы 3 айында дамыды. Препараттың тірек клиникалық зерттеулерінде 3-4 ауырлық дәрежесіндегі АСТ/АЛТ белсенділігі жоғары үш пациентте препараттан туындаған бауыр зақымдануының дамуы туралы хабарланды. Клиникалық зерттеуде препаратпен ем қабылдаған бір пациентте alt немесе AST ≥3×VHN белсенділігінің бір мезгілде жоғарылауы және сілтілі фосфатазаның қалыпты белсенділігінде жалпы билирубин ≥2×VHN концентрациясының жоғарылауы байқалды.
Бауыр функциясының көрсеткіштеріне, соның ішінде alt, AST және жалпы билирубинге бастапқы деңгейде, содан кейін емдеудің алғашқы 3 айында әр 2 апта сайын мониторинг жүргізу керек. Әрі қарай, мерзімді бақылауды жалғастыру қажет, өйткені ауытқулар 3 айлық емдеуден кейін де дамуы мүмкін. Аминотрансфераза белсенділігі мен билирубин концентрациясы жоғарылаған пациенттерге жиі бақылау қажет. Жағымсыз реакцияның ауырлығына байланысты препаратпен терапияны тоқтата тұру керек, содан кейін препаратты төмендетілген дозада қайта қабылдау немесе толығымен тоқтату керек .
Ауыр миалгия және КФК белсенділігін арттыру
Препараттың тірек клиникалық зерттеулерінде миалгия немесе тірек-қимыл аппаратының ауыруы, оның ішінде 3 ауырлық дәрежесі туралы хабарланды .
Препараттың тірек клиникалық зерттеулерінде КФК белсенділігінің жоғарылауы, оның ішінде 3 дәрежелі оқиғалар байқалды . 3 дәрежелі құбылыстардың басталуына дейінгі уақыттың медианасы барлық зерттеулерде 14 күнді құрады (NP28761, NP28673, BO28984).
Пациенттерге бұлшықет ауруы, сезімталдықтың жоғарылауы немесе түсініксіз этиологияның әлсіздігі туралы хабарлауға кеңес беру керек. КФК белсенділігін терапияның бірінші айында әр 2 апта сайын және симптомдар туралы хабарлаған пациенттердегі клиникалық көрсеткіштерге сәйкес бағалау қажет. КФК белсенділігінің жоғарылау дәрежесіне байланысты препаратпен терапияны тоқтата тұру керек, содан кейін препаратты қайта қабылдау немесе дозаны азайту керек .
Брадикардия
Препаратты қолданған кезде симптоматикалық брадикардия дамуы мүмкін . Клиникалық көрсеткіштерге сәйкес жүрек соғу жиілігі мен қан қысымын бақылау қажет. Асимптоматикалық брадикардия дамыған жағдайда дозаны түзету қажет емес . Симптоматикалық брадикардия немесе өмірге қауіп төндіретін жағдайлар дамыған кезде брадикардияны тудыратын белгілі қабілеті бар ілеспе препараттардың әсерін, сондай-ақ гипертензияға қарсы препараттардың әсерін бағалау керек. Препараттың дозасын 2-кестеде келтірілген ұсыныстарға сәйкес түзету керек (4.2 және 4.5 бөлімдерін қараңыз).
Гемолитикалық анемия
Препаратты қолданған кезде гемолитикалық анемия жағдайлары байқалды . Гемоглобин көрсеткіші 10 г/дл-ден төмен және гемолитикалық анемияға күдік болса, препаратпен емдеуді тоқтатып, тиісті зертханалық тексеруді бастау керек. Гемолитикалық анемия расталған кезде препаратты 2-кестеде келтірілген ұсыныстарды сақтай отырып, құбылысты шешкеннен кейін ғана төмендетілген дозада қолдануды қайта бастау керек .
Асқазан-ішек перфорациясы
Тәуекелі жоғары пациенттерде асқазан-ішек перфорациясы жағдайлары (мысалы, дивертикулит, асқазан-ішек жолдарында метастаздардың болуы, алектинибпен емделген асқазан-ішек перфорациясының белгілі даму қаупі бар дәрілік препаратты бір мезгілде қабылдау) туралы хабарланды. Асқазан-ішек перфорациясы дамыған кезде пациенттердің алектинибомын емдеуді тоқтату туралы мәселені қарастыру керек. Пациенттерге асқазан-ішек перфорациясының белгілері мен белгілері туралы және олар дамыған жағдайда дереу дәрігерге бару қажеттілігі туралы хабарлау керек.
Фотосезімталдық
Препаратты қолданған кезде күн сәулесінің әсеріне фотосезімталдық туралы хабарланды. Пациенттерге препаратты қабылдау кезінде және терапияны тоқтатқаннан кейін кемінде 7 күн бойы ұзақ уақыт күн сәулесінен аулақ болуға кеңес беру керек. Сондай-ақ пациенттерге күннің күйіп қалуынан қорғау үшін кең спектрлі ультракүлгін сәулелерден (А диапазонындағы ультракүлгін сәуле (UVA)/в диапазонындағы ультракүлгін сәуле (UVB)) және жоғары күннен қорғайтын факторды (SPF ≥50) қорғайтын күннен қорғайтын және Ерін Бальзамын қолдану ұсынылуы керек.
Бала туу әлеуеті бар әйелдер
Жүкті әйелдерде препаратты қолдану ұрыққа зиянды әсер етуі мүмкін. Препаратты қабылдайтын бала туу потенциалы бар пациенттер емдеу кезінде және препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 3 ай бойы контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін қолдануы тиіс (4.5, 4.6 және 5.3-бөлімдерді қараңыз).
Лактозаға төзбеушілік
Препарат құрамында лактоза бар. Сирек тұқым қуалайтын галактозаға төзімділік бұзылыстары, туа біткен лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар емделушілерге бұл препаратты қабылдауға болмайды.
Натрий мөлшері
Бұл препарат тәуліктік дозаға (1200 мг) 48 мг натрийден тұрады, бұл ДДСҰ ұсынған ересектерге арналған 2 г натрийдің тәуліктік максималды тұтынуының 2.4% - на тең.

Дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

Басқа дәрілік заттардың алектинибке әсері
In vitro алынған мәліметтерге сәйкес, CYP3A4 изоферменті алектиниб пен оның негізгі белсенді метаболиті M4 метаболизміне жауап беретін негізгі фермент болып табылады, CYP3A арқылы жалпы бауыр метаболизмінің 40% - 50% жүзеге асырылады. M4 in vitro жағдайында ALK үшін ұқсас тиімділік пен белсенділікті көрсетті.
CYP3A изоферментінің индукторлары
Рифампицинді (CYP3A изоферментінің қуатты индукторы) күніне бір рет 600 мг дозада бірнеше рет ішке қабылдағанда алектинибті бір рет қабылдаумен бір мезгілде 600 мг дозада Cmax және aucinf алектинибінің тиісінше 51% және 73% - ға төмендеуі және Cmax және AUCinf M4 тиісінше 2.20 және 1.79 есе жоғарылауы байқалды. Алектиниб пен М4 аралас экспозициясына әсері шамалы болды, Cmax және AUCinf сәйкесінше 4% және 18% төмендеді. Алектиниб пен М4 аралас экспозициясына әсерін ескере отырып, препаратты CYP3A изоферментінің индукторларымен бір мезгілде қабылдау кезінде дозаны түзету талап етілмейді. Бір мезгілде күшті CYP3A индукторларын (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин және тесілген Сент-Джон сусласы (Hypericum perforatum) препараттарын қоса алғанда, бірақ олармен шектелмей) қабылдайтын пациенттерге тиісті бақылауды қамтамасыз ету қажет.
CYP3A изоферментінің ингибиторлары
Позаконазолды (CYP3A изоферментінің қуатты ингибиторы) тәулігіне екі рет 400 мг дозада бірнеше рет қолданғанда, алектинибті бір рет қабылдаумен бір мезгілде 300 мг дозада Cmax және aucinf алектинибінің тиісінше 1.18% және 1.75 есе жоғарылауы және Cmax және AUCinf M4 тиісінше 71% және 25% - ға төмендеуі байқалды. Алектиниб пен М4 аралас экспозициясына әсері шамалы болды, Cmax 7% төмендеді және AUCinf 1.36 есе өсті. Алектиниб пен М4 аралас экспозициясына әсерін ескере отырып, препаратты CYP3A изоферментінің ингибиторларымен бір мезгілде қабылдау кезінде дозаны түзету талап етілмейді. Күшті CYP3A ингибиторларын (ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, грейпфрут немесе апельсиннің ащы сорттарын (Seville oranges) қоса алғанда, бірақ онымен шектелмей) қабылдайтын пациенттерге тиісті бақылауды қамтамасыз ету қажет.
Асқазанның рН жоғарылататын дәрілер
Күніне бір рет 40 мг дозада эзомепразолды (Протон сорғысының ингибиторы) бірнеше рет қолдану алектиниб пен М4 аралас экспозициясына клиникалық маңызды әсер етпеді. Осылайша, препаратты Протон сорғысының ингибиторларымен немесе асқазанның рН жоғарылататын басқа препараттармен (мысалы, H2 рецепторларының антагонистері немесе антацидтер) бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес.
Алектинибтің таралуына тасымалдаушы ақуыздардың әсері
M4-P-гликопротеин (P-gp) субстраты. Алектиниб P-gp тежейтіндіктен, P-gp ингибиторларын бір мезгілде қолдану M4 экспозициясына айтарлықтай әсер етеді деп күтілмейді.
Алектинибтің басқа препараттарға әсері
CYP субстраттары
In vitro жағдайында алектиниб пен M4 CYP3A4-те әлсіз, уақытқа тәуелді, тежегіш әсерін көрсетті; клиникалық концентрациядағы алектиниб CYP3A4 және CYP2B6 индукциялау потенциалының әлсіздігімен сипатталады.
Алектинибті 600 мг дозада бірнеше рет қолдану CYP3A сезімтал субстраты болып табылатын мидазоламның (2 мг) әсеріне әсер етпейді. осылайша, CYP3A субстраттарымен бір мезгілде қолданғанда дозаны түзету қажет емес.
CYP3A4 қоспағанда, CYP2B6 және PXR реттелетін ферменттердің индукция қаупін толығымен жоққа шығаруға болмайды. Ауызша контрацептивтерді бір мезгілде қолданудың тиімділігін төмендетуге болады.
P-gp субстраттары
In vitro жағдайында алектиниб және негізгі белсенді метаболит M4 P-gp эффлюкс тасымалдаушысының ингибиторлары болып табылады. Осылайша, алектиниб пен М4 бір мезгілде енгізілетін P-gp субстраттарының плазмалық концентрациясының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін. Препаратты және P-gp субстраттарын (мысалы, дигоксин, дабигатран этексилаты, топотекан, сиролимус, эверолимус, нилотиниб және лапатиниб) бір мезгілде қабылдайтын пациенттерді тиісті бақылау ұсынылады.
BCRP субстраттары (Breast Cancer Resistance Protein)
In vitro жағдайында алектиниб пен M4 сүт безі қатерлі ісігіне төзімділік ақуызының (BCRP) эффлюкс тасымалдаушысының ингибиторлары болып табылады. Осылайша, алектиниб пен М4 бір мезгілде қабылданатын BCRP субстраттарының плазмалық концентрациясының жоғарылауына ықпал етуі мүмкін. Препаратты BCRP субстраттарымен (мысалы, Метотрексат, митоксантрон, топотекан және Лапатиниб) бір мезгілде қабылдаған кезде пациенттерге тиісті мониторинг жүргізу ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежесі бұзылған пациенттерде дозаны түзету талап етілмейді. Препаратты ауыр дәрежедегі бүйрек қызметі бұзылған пациенттерде қолдану зерттелмеген. Алайда, алектиниб бүйрек арқылы аз мөлшерде шығарылатындықтан, бүйрек функциясының ауыр дәрежесі бұзылған науқастарда дозаны түзету қажет емес.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеңіл (бала-Пью бойынша А класы) немесе орташа (бала-Пью бойынша В класы) ауырлық дәрежесі бұзылған пациенттерде бастапқы дозаны түзету талап етілмейді. Ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерде (бала-Пью бойынша С класы) емдеуді тамақпен күніне екі рет (жалпы тәуліктік доза 900 мг)450 мг бастапқы дозадан бастау керек

Жүктілік

Жүкті әйелдердің препаратты қолдануы туралы деректер жоқ немесе шектеулі. Препараттың әсер ету механизміне байланысты ұрыққа зиянды әсер етуі мүмкін. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті уыттылықты көрсетті

Емізу

Алектиниб және/немесе оның метаболиттері адамда емшек сүтімен бөлінетіні белгісіз. Жаңа туған нәрестелер/нәрестелер үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды. Пациенттерге препаратты қабылдау аясында емшек емізуден бас тартуға кеңес беру керек .

Жағымсыз әсерлері

Қан мен лимфа жүйесінің бұзылуы
Анемия
Гемолитикалық анемия
Жүйке жүйесінің бұзылуы
Дисгеузия
Көру органы тарапынан бұзушылықтар
Көру қабілетінің бұзылуы
Жүрек тарапынан бұзылулар
Брадикардия
Тыныс алу жүйесінің, кеуде қуысының және медиастинаның бұзылыстары
Өкпенің интерстициальды ауруы / пневмонит
Асқазан-ішек жолдарының бұзылуы
Диарея
Құсу
Іш қату
Жүрек айнуы
Стоматит
Бауыр мен өт жолдарының бұзылуы
АСТ белсенділігін арттыру
Alt белсенділігін арттыру
Билирубин концентрациясының жоғарылауы
Сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы
Бауырдың есірткіден туындаған зақымдануы
Тері мен тері астындағы тіндердің бұзылуы
Бөртпе
Фотосезімталдық
Бұлшықет, қаңқа және дәнекер тіндердің бұзылуы
Миалгия
Креатинфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы
Бүйрек және зәр шығару жолдарының бұзылуы
Жедел бүйрек жеткіліксіздігі
Қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы
Енгізу орнындағы жалпы бұзушылықтар мен реакциялар
Ісіну12)
Зертханалық және аспаптық деректер
Дене салмағының жоғарылауы

Балаларда қолданылуы

18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ.