L01ED05 Лорлатиниб (Lorlatinib)

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық, күшті CYP3A4/5 индукторларын қатар қолдану, келесі препараттарды қабылдау: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, энзалутамид, митотан,

құрамында шайқурай бар препараттар

Лорлатинибті қолдану сарысулық холестерин мен триглицеридтер деңгейінің жоғарылауымен байланысты. Сарысулық холестерин мен триглицеридтердің деңгейін лорлатиниб қабылдауды бастамас бұрын, лорлатиниб қабылдауды бастағаннан кейін 2, 4 және 8 аптадан кейін, содан кейін тұрақты негізде бақылап, анықтау қажет. Егер көрсетілген болса, липидті төмендететін дәрілік заттардың дозасын қабылдауды бастау немесе арттыру керек.

Лорлатиниб қабылдайтын пациенттерде орталық жүйке жүйесі (ОЖЖ) тарапынан бұзылулар, оның ішінде психотикалық бұзылулар және когнитивтік функциялардың, көңіл-күйдің, психикалық жағдайдың немесе сөйлеудің өзгерістері байқалды. Орталық жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар дамитын пациенттерде дозаны түзету немесе емді тоқтату қажет болуы мүмкін.

Лорлатиниб екінші немесе үшінші дәрежелі АВ-блокадасы бар (егер кардиостимулятор орнатылмаған болса) немесе PR > 220 мсек аралықпен кез келген АВ-блокадасы бар пациенттер популяциясында зерттелді. Лорлатиниб қабылдайтын пациенттерде PR және АВ-блокада аралығының ұзаруы туралы хабарланды.

Бастапқы деңгейде СҚШФ бағалау және кемінде бір кейінгі бағалау жүргізілген лорлатиниб алған пациенттерде солжақ қарыншаның шығару фракциясының (СҚШФ) төмендегені туралы хабарланды. Қолда бар деректер негізінде жүректің жиырылғыштығы мен лорлатиниб өзгерістеріне әсер ету арасындағы себеп-салдарлық байланысты анықтау мүмкін емес. Жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары бар пациенттерде және СҚШФ-ға әсер етуі мүмкін аурулары бар пациенттерде бастапқы деңгейде және емдеу кезінде СҚШФ-ны бағалауды қоса алғанда, кардиомониторинг жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек.

Лорлатиниб қабылдайтын пациенттерде липаза және/немесе амилаза деңгейінің жоғарылауы тіркелді. Лорлатиниб қабылдайтын пациенттерде қатар жүретін гипертриглицеридемия және/немесе әлеуетті ішкі механизм салдарынан туындайтын панкреатиттің даму қаупін ескерген жөн.

Лорлатиниб қабылдаған кезде өкпе тарапынан ӨИА/ пневмонитке сәйкес келетін ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз реакциялар тіркелді.

Лорлатиниб қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензия жағдайлары тіркелген. Лорлатинибпен емдеуді бастағанға дейін пациенттің артериялық қысымы жақсы бақылануы керек.

In vitro деректері лорлатиниб негізінен CYP3A4 және 1А4 уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазамен (UGT) метаболизденетінін көрсетеді, бұл ретте CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 және UGT1A3 елеусіз үлес қосады.

Рифампин, күшті индуктор CYP3A4/5, 12 күн бойы тәулігіне бір рет 600 мг дозада пероральді қолданған кезде, дені сау еріктілерде Лорлатинибтің фармакокинетикалық қисығы (AUC_inf) астындағы орташа алаңның 85% - ға және 100 мг лорлатинибтің бір реттік пероральді дозасында Cmax 76% - ға қысқаруына әкелді; сондай-ақ АСТ және АЛТ деңгейлерінің артуы байқалды. Лорлатинибті күшті CYP3A4/5 индукторларымен (мысалы, рифампицин, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин және шайқурай) бір мезгілде қабылдау қан плазмасындағы лорлатинибтің концентрациясының төмендеуіне әкелуі мүмкін. Күшті CYP3A4/5 индукторын Лорлатинибпен қолдануға болмайды.

Итраконазол, CYP3A4/5 күшті тежегіші, тәулігіне бір рет 200 мг дозада 5 күн ішінде пероральді қолданғанда сау еріктілерде Лорлатинибтің орташа AUC_inf 42% - ға, ал лорлатинибтің бір реттік 100 мг пероральді дозасында C_max 24% - ға ұлғаюына алып келді. Лорлатинибті күшті CYP3A4/5 тежегіштерімен бір мезгілде қабылдау (мысалы, боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир ритонавирмен және омбитасвирмен және/немесе дасабувирмен үйлесімде, сондай-ақ ритонавир эльвитегравирмен, индинавирмен, лопинавирмен немесе типранавирмен үйлесімде) қан плазмасындағы лорлатинибтің концентрациясының артуына әкелуі мүмкін. Грейпфрут өнімдері қан плазмасындағы лорлатинибтің концентрациясын жоғарылатуы мүмкін және оларды қолданудан аулақ болу керек.

In vitro зерттеулері лорлатиниб уақытқа тәуелді тежегіш, сондай-ақ CYP3A4/5 индукторы болып табылатынын көрсетті.

Лорлатиниб CYP2B6 әлсіз индукторы болып табылады және лорлатинибті негізінен CYP2B6 метаболизденетін дәрілік препараттармен біріктіріп қолданған кезде дозаны түзету талап етілмейді.

15 күн ішінде тәулігіне бір рет 100 мг дозада Лорлатиниб қолдану 500 мг бір реттік пероральді дозаны (CYP2C9 сезімтал субстраты) қабылдағаннан кейін толбутамидтің AUC_inf және C_max тиісінше 43% және 15% - ға төмендеуіне әкелді. Осылайша, лорлатиниб әлсіз CYP2C9 индукторы болып табылады және негізінен CYP2C9 метаболизденетін дәрілік препараттар үшін дозаны түзету талап етілмейді.

15 күн ішінде тәулігіне бір рет 100 мг дозада Лорлатиниб қолдану тиісінше 500 мг бір реттік пероральді дозаны қабылдағаннан кейін (UGT, SULT және CYP1A2, 2A6, 2D6 және 3A4 субстраты) ацетаминофеннің AUC_inf және C_max 45% және 28% - ға төмендеуіне әкелді.

15 күн ішінде тәулігіне бір рет 100 мг дозада Лорлатиниб қолдану 60 мг бір реттік пероральді дозаны [P-гликопротеиннің сезімтал субстраты (P-gp)] қабылдағаннан кейін фексофенадиннің AUC_inf және C_max тиісінше 67% және 63% - ға төмендеуіне әкелді.

In vitro лорлатинибтің CYP1A2 индукциясы жолымен дәріаралық өзара әрекеттесуді туындату әлеуеті төмен.

Ауыр дәрежелі бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды

Орташа және ауыр дәрежелі бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану ұсынылмайды

Жүктілік кезінде қолдану ұсынылмайды

Препаратты қабылдау қажет болған жағдайда препаратты емізу кезінде енгізгеннен кейін 7 күн аралығында емізуді тоқтата тұру жүзеге асырылуы тиіс.

Диарея, жүрек айнуы, іш қату, буындардың ауыруы, дене салмағының артуы, бас ауыруы, бөртпе, бұлшықет ауыруы , артериялық қысымның артуы, жөтел, тыныс алудың қиындауы, кеудедегі ауырсыну немесе тыныс алу қиындықтарының нашарлауы, брадикардия (минутына 50 соққы немесе одан аз), шаршау сезімі, бас айналу немесе талма не естен тану; іш қуысының (іштің) ауыруы, арқаның ауыруы, жүрек айну, құсу, терінің және көздің қышуы немесе сарғаюы, психикалық жағдайдың өзгеруі; когнитивтік өзгерістер, оның ішінде сананың шатасуы, есте сақтау қабілетінің жоғалуы, назар аудару қабілетінің төмендеуі; көңіл-күйдің өзгеруі, оның ішінде ашуланшақтық пен көңіл-күйдің өзгеруі; сөйлеудің өзгеруі, оның ішінде сөйлеу қиындықтары, мысалы, түсініксіз немесе баяу сөйлеу; немесе шындықпен байланыстың жоғалуы, мысалы, есту, көру және басқа галлюцинациялардың пайда болуы, холестерин мен триглицеридтер деңгейінің жоғарылауы (қан талдамасының нәтижелері бойынша анықталған қандағы липидтер), көңіл-күйге әсер ету (аффективті бұзылыс, аффективті тұрақсыздық, агрессия, ажитация, ашуланшақтық, мазасыздық, I типті биполярлық бұзылыс, депрессиялық көңіл-күй, депрессия, депрессиялық симптом, эйфория, ашуланшақтық, мания, көңіл-күйдің өзгеруі, көңіл-күйдің өзгергіштігі, үрейлі шабуыл, тұлғаның өзгеруі, стресс), аяқ-қолдың немесе терінің ісінуі, қатты шаршағыштық, көру проблемалары (қосарлануды - диплопия, көз қарығуын, қозғалатын нүктелердің, дақтардың - фотопсия пайда болуын, көрудің бұлыңғырлығын, көру жітілігінің төмендеуін, көрудің бұзылуын, көз алдында «шыбын ұшу сезімін» қоса алғанда), қолдар мен аяқтардағы жүйке жүйесінің тарапынан бұзылулар (ауырсыну, ұйып қалу, күйдіру немесе шаншу сияқты ерекше сезімдер, жүру қиындықтары немесе күнделікті өмірдегі және іс-әрекеттегі қиындықтар, мысалы, жазудағы), қандағы липаза және/немесе амилаза ферменттерінің жоғары деңгейі, бұл қанның биохимиялық талдамасында анықталуы мүмкін, қанның жалпы талдамасында анықталуы мүмкін анемия деп аталатын эритроциттердің аз мөлшері, қандағы қант мөлшерінің жоғарылауы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 25 мг, 100 мг; Ұсынылатын доза — тәулігіне бір рет пероральді қабылдау үшін 100 мг дозалы бір таблетка.