L01EX08 Ленватиниб (Lenvatinib)

Әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық, бала емізу кезеңі

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде артериялық гипертензия тіркелген, ол әдетте, емнің бастапқы сатыларында дамыған. Артериялық қысым (АҚ) көрсеткіштерінің жеткілікті бақылануына ленватинибпен емдеу басталғанға дейін қол жеткізілуі тиіс.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде протеинурия тіркелді, ол әдетте, емнің бастапқы сатыларында дамыған. Несепте ақуыздың болуын жүйелі түрде зерттеу жүргізу қажет.

ҚБДО және БЖО бар, ленватинибті қабылдаған пациенттерде, бауыр тарапынан анағұрлым жиі жағымсыз реакциялар аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) белсенділігінің және қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы болды. Сонымен қатар, ондай пациенттерге бауыр жеткіліксіздігі және жедел гепатит диагнозы (жиілігі 1 %-дан аз) қойылды. Көпшілік жағдайларда бауыр жеткіліксіздігі бауырдың үдемелі метастаздық зақымдануы бар пациенттерде дамыды.

Бүйрек функциясы <60 мл/минут пациенттерде зерттеуге кірісу сатысында бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегіге қарағанда, өлімге соқтырған және ауыр жағымсыз құбылыстарды, сондай-ақ, ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі құбылыстарды қоса, жағымсыз құбылыстар көбірек тіркелді. Сонымен қатар, мұндай пациенттерде емдеуді үзе тұру, дозасын төмендету немесе тоқтату қажеттілігі жиірек болды. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін бастапқы дозасын төмендету, және сондай-ақ, емдеу кезінде мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Диарея ленватинибті қабылдаған пациенттерде, әдетте, емдеу курсының басында жиі байқалды. Организмнің сусыздануының алдын алу үшін, диареяны басуға арналған жылдам дәрі-дәрмектік ем жүргізу қажет.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, жүрек жеткіліксізігі, сондай-ақ, сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының төмендегені тіркелді. Жүрек функциясы декомпенсациясының симптомдары мен клиникалық белгілерін анықтау үшін, пациенттер тексеруден өтуі тиіс, ондайлардың болуы емдеуді уақытша тоқтата тұруды, препараттың дозасын түзетуді немесе оны толықтай тоқтатуды талап етуі мүмкін.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES, RPLS ретінде де белгілі) диагнозы қойылды. Бұл синдром клиникалық көрінісі бас ауыруын, құрысуларды, мәңгіруді, сананың шатасуын, ментальді қабілеттердің бұзылысын, соқырлықты, көрудің бұзылуын және басқа неврологиялық симптомдарды қамтуы мүмкін неврологиялық ауру болып табылады. Орташадан ауыр дәрежеге дейінгі артериялық гипертензия орын алуы мүмкін. PRES диагнозын растау үшін, магнитті-резонанстық томография жүргізу қажет. Артериялық қысым көрсеткіштерін бақылауға арналған сәйкесінше шаралар қолданылуы тиіс.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, артериялық тромбоэмболиялар (АТЭ) тобының аурулары, соның ішінде цереброваскулярлық бұзылыстар, транзиторлық ишемиялық шабуылдар мен миокард инфарктісі тіркелді .

Бала тууға қабілетті әйелдер ленватинибпен емделу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде бір ай бойы контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы керек.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, ауыр қан кетулер тіркелді. Мұрыннан жеңіл-желпі қан кету туралы анағұрлым жиі хабарланды. Сонымен қатар, тромбоцитопенияның ауыр жағдайлары туралы хабарланды, ол қан кетулердің даму қаупін арттыруы мүмкін.

Ленватинибті қабылдаған пациенттерде, фистулалардың түзілуі немесе гастроинтестинальді перфорация жағдайлары тіркелді. Көпшілік жағдайларда фистулалардың түзілуі немесе гастроинтестинальді перфорация қауіп факторлары бар пациенттерде орын алған, ол факторларға бастан өткерген хирургиялық операциялар немесе сәулемен емдеу жатқызылды.

Плацебо қабылдаған пациенттердегіге қарағанда, ленватинибті қабылдаған пациенттерде, QT/QTc аралығының ұзаруы жиірек кездесті. QTc аралығының ұзаруы туындағанға дейінгі уақыт медианасы ҚБДО зерттеуінде 16,1 аптаны, ГЦО монотерапиясы зерттеуінде 31,1 аптаны және біріктірілімдегі БЖО зерттеуінде 30 аптаны құрады. QT аралығының туа біткен ұзаруы синдромы, жүректің іркілісті жеткіліксіздігі немесе брадиаритмиясы бар пациенттерге ерекше көңіл бөле отырып, электрокардиограммаларға, сондай-ақ, аритмияға қарсы Ia және III класты препараттарды қоса, QT аралығын ұзартуға қабілеттілігі белгілі дәрілік препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде тұрақты мониторинг жүргізу керек. QT аралығы 500 мс артыққа ұзарған жағдайда, ленватинибты қабылдау тоқтатыла тұруы тиіс. QTс аралығы бастапқы немесе 480 мс аспайтын деңгейіне дейін қалпына келген жағдайда, ленватинибті қабылдауды төмендетілген дозасында қайта бастауға болады.

Гипокалиемия, гипокальциемия және гипомагниемия сияқты, электролиттер теңгерімінің бұзылулары QT арлығының ұзаруы қаупін арттырады, сондықтан, пациенттердің барлығында емдеу басталғанға дейін электролиттер теңгерімін бақылау мен түзетуді жүзеге асыру керек. Емдеу үдерісінде ЭКГ мен электролиттерге (магний, калий және кальцийге) жүйелі түрде мониторинг жүргізу керек. Ленватинибпен емдеу кезінде қандағы кальций деңгейін бақылауды айына бір реттен сиретпей жүргізу және қажет болған жағдайда, оны түзету керек.

Ленватиниб ТТГ экзогендік супрессиясын бұзады.

БЖО зерттеуінде ленватинибті қабылдаған пациенттерде гипотиреоз жағдайлары жоғары жиілікпен тіркелді.

Ленватинибті қолданғанда жақсүйек остеонекрозы дамыған жағдайлар туралы хабарланды. Инвазивтік стоматологиялық емшаралар жақсүйек остеонекрозы дамуының расталған қауіп факторы болып табылады. Ленватинибті қолдануды бастар алдында стоматологиялық тексеру және сәйкесінше профилактикалық ем мүмкіндігін қарастыру ұсынылады.

Ленватинибті CYP3A4 изоферменті, P-гликопротеин және сүт безі обырының резистенттілігі ақуызы BCRP тежегіштерінің бірге қабылдануына байланыссыз қолдануға болады. Дені сау еріктілерде кетоконазол (18 күн бойы 400 мг) ленватинибтің (5 күні бір реттік дозасы түрінде енгізілген) AUC_0-inf пен AUC_0-t шамамен 15 %-ға арттырды, ал C_max 19 %-ға жоғарылады. Бұл популяциялық фармакокинетикалық талдау арқылы расталады, ол CYP3A4 изоферментінің тежегіштері Cl/F 7,8 %-ға төмендететінін көрсетті.

Дені сау еріктілерге рифампициннің бірнеше реттік дозалары (21 күн бойы 600 мг) және ленватинибтің бір реттік дозасы (15 күні 24 мг) енгізілген зерттеудің негізінде, ленватинибті CYP3A4 изоферментінің, және P-гликопротеиннің индукторларымен дозасын түзетпей қолдануға болады.

БЖО бар пациенттерде эверолимустың фармакокинетикасы ленватинибті бір мезгілде қабылдаудың елеулі әсеріне ұшырамаған. Ленватиниб пен CYP3A4 / P-гликопротеиннің басқа субстраттары арасында өзара елеулі дәрілік әрекеттестік күтілмейді.

Ленватиниб үшін әзірленген физиологияға негізделген фармакокинетикалық модельдің модельденуі негізінде, ленватинибтің 24 мг дозасында ленватиниб пен мидазолам (CYP3A4 субстраты) немесе репаглинид (CYP2C8 субстраты) арасында өзара дәрілік әрекеттесулердің елеулі қаупі болжанбады. Сонымен қатар бұл таралған ауқымды ісіктері бар субъектілерде ленватинибтің мидазоламға ықпалын анықтау мақсатындағы клиникалық зерттеуде расталды.

Ленватиниб P-гликопротеин мен BCRP түрткі болатын тасымалдау белсенділігіне қатысты өте төмен тежегіштік қабілетін танытты. Сол сияқты, P-гликопротеин мРНҚ экспрессиясының индукциясы анықталмады.

Ленватиниб органикалық аниондарды тасымалдағыштарға OAT1, OAT3, органикалық катиондарды тасымалдағыштарға OCT1, OCT2, органикалық аниондарды тасымалдаушы-ақуыз OATP1B1 бен өт тұздары экспортының помпасына (BSEP) тежегіштік белсенділігін танытты, бірақ OATP1B3 пен көптеген резистенттілік пен токсиндерді шығару ақуызы 2 (MATE2)-K-ге тежегіштік белсенділігі өте төмен болды немесе болмады. Ленватиниб MATE1 әлсіз тежейді. Адам бауырының цитозолында ленватиниб альдегидоксидаза белсенділігін тежемейді.

Доза коррекциясын қажет етеді

Доза коррекциясын қажет етеді

Қолдануға тек ана үшін пайда ұрыққа төнетін ықтимал қауіптен басым жағдайда ғана жол беріледі

Емізу кезеңінде қолдану қарсы көрсетілген

Несеп шығару жолдарының инфекциялары, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гипотиреоз, қандағы ттг деңгейінің жоғарылауы, гипокальциемия, гиперхолестеринемия^, гипокалиемия, дене салмағының төмендеуі, тәбеттің төмендеуі, ұйқысыздық, бас айналуы, бас ауыруы, дисгевзия, қан кету, артериялық гипертензия, артериялық гипотензия, дисфония, диарея, іш ауыруы, құсу, жүрек айнуы, ауыз қуысының қабынуы ^, ауыз қуысының ауыруы^, іш қату, диспепсия, ауыз қуысының шырышты қабығының құрғауы, қандағы билирубин концентрациясының жоғарылауы, гипоальбуминемия, аланинаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, бөртпе, алопеция, арқаның ауыруы, артралгия, миалгия, аяқ-қолдардың ауыруы, сүйек-бұлшықет ауыруы, протеинурия, қажу, астения, шеткері ісіну, лимфопения, сусыздану, гипомагниемия, ми қанайналымының жедел бұзылуы^, миокард инфарктіcі, жүрек жеткіліксіздігі, экг-да qt аралығының ұзаруы, лықсыту фракциясының төмендеуі, өкпе артериясының тромбоэмболиясы, тік ішектің фистуласы, метеоризм, липаза белсенділігінің жоғарылауы, амилаза белсенділігінің жоғарылауы, бауыр жеткіліксіздігі, бауыр энцефалопатиясы, сілтілік фосфатаза белсенділігінің жоғарылауы, бауыр функциясының бұзылуы, гамма-глутамилтрансфераза белсенділігінің жоғарылауы, холецистит, гиперкератоз, бүйрек жеткіліксіздігінің көріністері, бүйрек функциясының бұзылуы, қандағы креатинин концентрациясының жоғарылауы, қандағы мочевина концентрациясының жоғарылауы, жайсыздық сезімі. Жиі емес: перинеальді абсцесс, көкбауыр инфарктісі , қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, монопарез, транзиторлық ишемиялық шабуыл, пневмоторакс, панкреатит, бауыр жасушаларының зақымдануы/гепатит, жақсүйек остеонекрозы, нефроздық синдром, жаралар жазылуының бұзылуы, аневризмалар және артериялардың қатпарлануы, гастроинтестинальді емес фистула

Капсулалар, 4 мг, 10 мг; Қалқанша бездің дифференциацияланған обыры (ҚБДО): Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы тәулігіне бір рет 24 мг (10 мг екі капсула және 4 мг бір капсула) құрайды.

Гепатоцеллюлярлық обыр (ГЦО): Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы дене салмағы <60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет 8 мг құрайды (4 мг екі капсула) және дене салмағы ≥60 кг пациенттер үшін тәулігіне бір рет12 мг (4 мг үш капсула) құрайды.

Бүйрек жасушасының таралған обыры (БЖО): Ленватинибтің ұсынылатын тәуліктік дозасы тәулігіне бір рет 5 мг эверолимуспен біріктіріп тәулігіне бір рет 18 мг (10 мг бір капсула және 4 мг екі капсула) құрайды.