L01EB02 Эрлотиниб (Erlotinib)
Қолдану көрсеткіштері
| Бірінші
қатардағы химиотерапия ретінде белсенді EGFR мутациясы бар жергілікті кең
таралған немесе метастаз беретін ұсақ жасушалы емес өкпе обыры - кем дегенде бір тиімсіз химиотерапия курсынан кейін өкпенің жергілікті таралған немесе метастаз беретін ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі. |
-
Клинические протоколы:
- Рак легкого
Қарсы көрсеткіштері
| - эрлотинибке
немесе кез келген қосалқы заттарға жоғары сезімталдық - ауыр бүйрек / бауыр жеткіліксіздігі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер - жүктілік және лактация кезеңі |
Қауіпсіздік шаралары
| Өкпенің
интерстициальды аурулары Өкпенің интерстициальді ауруларының (ӨИА) сирек жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталатын өкпе обыры, ұйқы безінің обыры немесе эрлотиниб алатын емделушілерде басқа да асқынған ісіктері бар емделушілерде хабарланған. Өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігінің BR.21 тіркеуге дейінгі зерттеуінде өкпенің интерстициалды ауруларының жиілігі плацебо және эрлотиниб топтарында да 0,8% құрады. NSCLC-де EGFR тирозинкиназа тежегішінің рандомизацияланған бақыланатын клиникалық зерттеулерінің мета-талдауында ЖҚА жиілігі бақылау тобындағы емделушілерде 0,4%-бен салыстырғанда эрлотинибті қолданғанда 0,9%-ды құрады. EGFR-TKI мета-анализімен емделген емделушілерде ӨИА жалпы жиілігі 1,2% құрады, ал бақылау тобымен салыстырғанда осы топтағы өлімнің салыстырмалы қаупі 1,96 құрады. ӨИА-ға күдікті науқастарда жиі кездесетін диагноздар: пневмонит, интерстициальды пневмония, радиациялық пневмонит, аллергиялық интерстициальді пневмонит, өкпенің интерстициалды ауруы, облитериялық бронхиолит, өкпе фиброзы, жедел респираторлық дистресс синдромы (ARDS), өкпе инфильтрациясы, және. ӨИА жағдайларының көпшілігі қатарлас немесе алдыңғы химиотерапиямен, өкпенің паренхималық ауруларының тарихымен, өкпедегі метастазбен немесе инфекциямен байланысты болды. Өкпе симптомдарының жаңа және/немесе өршуі (ентігу, жөтел және дене қызуының көтерілуі) пайда болса, себебі анықталғанша препаратты уақытша тоқтату керек. Өкпенің интерстициальды ауруы анықталса, препаратты қабылдауды тоқтатыңыз және қажет болған жағдайда тиісті емдеуді бастаңыз. Диарея, дегидратация, электролиттік бұзылулар және бүйрек жеткіліксіздігі Егер оны қабылдаған пациенттерде орташа немесе ауыр диарея пайда болса, лоперамидті тағайындау керек. Кейбір жағдайларда препараттың дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Ауыр немесе тұрақты диарея, жүрек айну, анорексия немесе дегидратациямен бірге құсу кезінде эрлотинибпен емдеу тоқтатылады және регидратация жүргізіледі. Бұл әсіресе ауырлататын қауіп факторларының (дәрілер, симптомдар, аурулар немесе қартаю сияқты басқа бейімділік факторлары) бір мезгілде болған жағдайда дұрыс. Мұқият алдын ала бағалаудан кейін көктамырішілік регидратацияны қарастыру керек. Гипокалиемияның және бүйрек жеткіліксіздігінің, өлімді қоса алғанда, сирек жағдайлары хабарланды. Бүйрек жеткіліксіздігінің кейбір жағдайлары, негізінен, диарея үшін лоперамид қабылдаған емделушілерде немесе құсу және/немесе анорексия нәтижесінде ауыр дегидратациядан, ал басқа жағдайлар қатарлас химиотерапиядан туындаған. Сусыздану қаупі жоғары емделушілерде бүйрек функциясын және сарысудағы электролит деңгейін, оның ішінде калий деңгейін бақылау керек. Эрлотинибпен емдеудің QT аралығының ұзаруына әсері туралы деректер шектеулі. Емдеуді бастамас бұрын электрокардиограмма жасау керек. Бұрыннан бар QT аралығын ұзартатын емдеуді немесе QT аралығын ұзартатын препараттарды бір мезгілде қабылдауды сақтықпен жүргізу керек. Эрлотинибті трансаминаза деңгейі жоғары емделушілерде сақтықпен қолдану керек. Бауыр циррозы немесе кең метастаздары бар емделушілерде эрлотинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Гепатит, бауыр жеткіліксіздігі Эрлотинибті қолдану кезінде бауыр жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары (соның ішінде өлім) хабарланды. Қауіп факторларына бұрыннан бар бауыр ауруы немесе гепатотоксикалық препараттарды қабылдау жатады. Сондықтан мұндай емделушілерде бауыр функциясын мезгіл-мезгіл бақылап отыру керек. Бауыр функциясының өзгеруі ауыр болса, препаратты қабылдауды тоқтату керек. бауырдың ауыр зақымдануы кезінде қолдану ұсынылмайды. «Асқазан-ішек жолдарының перфорациясы Препаратты қабылдап жүрген емделушілерде асқазан-ішек жолдарының перфорациясының даму қаупі жоғары. Бұл қауіп әсіресе антиангиогендік препараттармен, кортикостероидтармен, NSAIDS және/немесе таксан негізіндегі химиотерапиямен қатарлас ем алатын емделушілерде, сондай-ақ анамнезінде ойық жара ауруы немесе дивертикулозы бар емделушілерде жоғарылайды. Асқазан-ішек жолдарының перфорациясы дамыса, дәрі-дәрмекпен емдеуді тоқтатып, болашақта қайта бастамау керек. Терінің буллезді және эксфолиативті зақымдануы Буллезді, көпіршікті және эксфолиативті бұзылулар жағдайлары, соның ішінде кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын Стивенс-Джонсон синдромы/уытты эпидермальды некролизге күдікті өте сирек жағдайлары хабарланды. Көпіршіктердің пайда болуымен немесе терінің қабыршақтануымен қатар жүретін ауыр буллезді реакциялар дамыса, препаратты қолдануды тоқтату немесе толығымен тоқтату керек. Көру органдарының зақымдануы Эрлотинибті қолдану кезінде қасаң қабықтың тесілуі немесе ойық жарасының сирек жағдайлары хабарланды. Эрлотинибпен емдеу кезінде басқа көру бұзылыстары байқалды, соның ішінде кірпіктердің өсуінің бұзылуы, кератоконъюнктивит немесе кератит, сонымен қатар қасаң қабықтың тесілуінің немесе ойық жарасының қаупі факторлары болып табылатын бұзылулар. Көздің ауыруы сияқты жедел немесе үдемелі көру бұзылыстары бар емделушілерде препаратпен емдеуді тоқтату керек. Эрлотиниб - әлсіз глюкурондау тежегіші. Сондықтан глюкуронизация бұзылыстары (мысалы, Гилберт ауруы) бар емделушілерге сақтық танытқан жөн. Натрий Препараттың бір таблеткасында 1 ммольден аз натрий (23 мг-ден аз) бар, яғни ол натрийсіз болып саналады. Басқа препараттармен өзара әрекеттесуі CYP3A4 ферменттерінің индукторлары CYP3A4 изоферментінің индукторлары: CYP3A4 белсенділігінің күшті индукторлары эрлотиниб метаболизмін арттырады және эрлотинибтің плазмалық концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Клиникалық зерттеуде эрлотинибті бір мезгілде қолдану және осылайша CYP3A4 метаболизмін рифампицинмен (600 мг тәулігіне бір рет ішке 7 күн бойы) индукциялау, күшті CYP3A4 индукторы 150 мг эрлотиниб дозасын қабылдағаннан кейін эрлотинибтің AUC орташа мәнінің 69%-ға төмендеуіне әкелді. эрлотинибті жалғыз қабылдаумен. Рифампицинді 450 мг эрлотинибтің бір реттік дозасымен бір мезгілде қолдану, рифампицинмен емдеу болмаған кезде эрлотинибтің 150 мг бір реттік дозасын қабылдағаннан кейінгі эрлотинибтің орташа экспозициясының (AUC) 57,5%-ына әкелді. Сондықтан эрлотинибті CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Темекі шегу CYP1A1 және CYP1A2 индукциясына әкеледі. Бұл темекі шегушілерде эрлотиниб экспозициясының 50-60%-ға төмендеуіне әкеледі. Сондықтан темекі шегушілерге темекіні тастау ұсынылады (4.2, 4.4 тарауларды қараңыз). CYP3A4 ферментінің тежегіштері CYP3A4 және CYP1A2 тежегіштері: кетоконазол, CYP3A4 тежегіші, 5 күн бойы тәулігіне екі рет 200 мг ішке қабылданған, күшті CYP3A4 тежегіші эрлотинибтің AUC экспозициясын 86% және Cmax 69% құрады. Эрлотинибті CYP3A4 және CYP1A2 тежегіші ципрофлоксацинмен бір мезгілде қолданғанда эрлотинибтің экспозициясы [AUC] және плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) тиісінше 39%-ға және 17%-ға артты. Сондықтан CYP3A4 тежегіштерімен немесе біріктірілген CYP3A4/CYP1A2 тежегіштерімен бір мезгілде қолданғанда сақтық танытып, ЭрТИНОБ дозасын азайту керек («Қолдану шаралары» бөлімін қараңыз). Эрлотиниб CYP3A4 тежегіші емес. Эрлотинибті мидазоламмен бір мезгілде қабылдаған емделушілерде жүргізілген зерттеулерде эритромициннің (тыныс алу сынағы) немесе мидазоламның метаболизмінде өзгерістер байқалған жоқ. Эрлотинибпен біріктірілгенде мидазоламның пероральді қолжетімділігі 14 күн ішінде 24%-ға төмендеді. Механизм анық емес. Басқа препараттармен өзара әрекеттесуі Статиндер. Эрлотиниб пен статиндерді бір мезгілде қолдану рабдомиолизді қоса, статиндік миопатияның даму ықтималдығын арттыруы мүмкін. Антикоагулянттар, кумарин туындылары Эрлотинибті кумарин туындысы бар антикоагулянттармен бір мезгілде қолданғанда халықаралық нормаланған арақатынастың (INR) жоғарылауы және кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын қан кету байқалды. Варфаринді немесе кумарин негізіндегі басқа антикоагулянттарды қабылдайтын емделушілер протромбиндік уақыт немесе INR өзгерістеріне жүйелі түрде мониторинг жүргізуі керек. Басқа препараттардың эрлотинибке әсері Жоғарғы асқазан-ішек жолдарының рН-ын өзгертетін препараттар эрлотинибтің ерігіштігін және, демек, оның биожетімділігін өзгертуі мүмкін. Мұндай препараттармен бір мезгілде қолданғанда эрлотиниб дозасын арттыру экспозицияның жоғалуын өтеуі екіталай. Протонды сорғы тежегіштері: Эрлотиниб пен протонды сорғы тежегіші омепразолды бір мезгілде қолдану эрлотинибтің биожетімділігін екі есе төмендетті (AUC қатынасы 0,54 CI90% 0,49, 0,59; Cmax қатынасы 90% CI 0,32, 0,48). Tmax мәні үлкен ауытқуларға ұшырады. Эрлотинибті протонды сорғы тежегіштерімен бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Н2 антагонистері: эрлотиниб пен ранитидин 300 мг, Н2 рецепторларының антагонистерін бір мезгілде қолдану эрлотиниб экспозициясын (AUC) 33%-ға және Cmax 54%-ға төмендетті. Осылайша, мүмкіндігінше, асқазан сөлінің секрециясын төмендететін препараттарды және препаратты бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Мұндай препараттармен бір мезгілде қолданғанда эрлотиниб дозасын арттыру экспозицияның төмендеуін өтеуі екіталай. Алайда, эрлотидинді тәулігіне екі рет, кезең-кезеңімен, ранитидинді күніне екі рет 150 мг дозада қабылдағаннан кейін 2 сағат бұрын немесе 10 сағаттан кейін қабылдағанда эрлотиниб экспозициясы (AUC) және (Cmax) тиісінше 15% және 17%-ға ғана төмендеді. Егер пациентті осындай препараттармен емдеу қажет болса, ранитидин сияқты H2 рецепторларының антагонистерін қолдану мүмкіндігін қарастырып, әртүрлі уақытта қабылдау керек. Н2 антагонистін қабылдаудан кем дегенде 2 сағат бұрын немесе 10 сағаттан кейін қабылдау керек. Антацидтер: эрлотиниб пен антацидтерді бір мезгілде қолданудың әсері белгісіз. Сондықтан бұл комбинацияларды бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Препаратпен емдеу кезінде антацидтерді қолдану қажет деп есептелсе, оларды препараттың тәуліктік дозасын қабылдаудан кемінде 4 сағат бұрын немесе 2 сағаттан соң қабылдау керек. Арнайы ескертулер Репродуктивті жастағы әйелдер мен ерлер Контрацепция: контрацепцияның тиімді әдістері емнің бүкіл кезеңінде және оны тоқтатқаннан кейін кемінде екі апта бойы қолданылуы керек. Жүктілік Жүкті әйелдерде эрлотинибті қолдану жөнінде тиісті деректер жоқ. Клиникаға дейінгі зерттеулер репродуктивті уыттылықты көрсетті. Адамдар үшін ықтимал қауіп белгісіз. Бала туатын жастағы әйелдерге препаратпен емдеу кезінде жүкті болудан аулақ болу ұсынылады. Жүкті әйелдерде емді ана үшін ықтимал пайдасы ұрық үшін қауіптен басым болған жағдайда ғана жалғастыру керек. Лактация Эрлотинибтің емшек сүтіне өтуі белгісіз. Эрлотинибтің сүт өндіруге немесе оның емшек сүтінде болуына әсерін бағалау үшін зерттеулер жүргізілген жоқ. Бала емізетін нәрестеге зиян келтіру ықтималдығы белгісіз болғандықтан, эрлотинибті қабылдау кезінде және соңғы дозадан кейін кем дегенде 2 апта бойы емшек емізуді тоқтату ұсынылады. D5:D7 препаратының көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері Оның фармакологиялық қасиеттерін ескере отырып, эрлотинибтің көлік құралын және механизмдерді басқару қабілетіне әсер етуі екіталай және тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Дегенмен, эрлотиниб жүрек айнуы, құсу және шаршау сияқты жанама әсерлерді тудыруы мүмкін болғандықтан, көлікті басқару немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару кезінде сақ болу керек. |
Бүйрек жеткіліксіздігі
| Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде эрлотинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. |
Бауыр жеткіліксіздігі
| Эрлотиниб
бауыр және өт жолдары арқылы метаболизм арқылы шығарылады. Бауыр функциясы
қалыпты емделушілермен салыстырғанда эрлотинибтің әсері орташа дәрежелі бауыр
жеткіліксіздігі бар емделушілерде (Чайлд-Пью шкаласы бойынша 7-9) ұқсас
болғанымен, препаратты тағайындау кезінде сақтық таныту керек. Бұзылуы бар
емделушілерге. Егер ауыр жағымсыз реакциялар пайда болса, бауыр функциясын,
дозаны азайтуды немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру керек. Бауыр циррозы немесе кең метастаздары бар емделушілерде эрлотинибтің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. |
Жүктілік
| қолдануға қарсы |
Емізу
| қолдануға қарсы |
Жағымсыз әсерлері
| Өте
жиі - нейтропениямен немесе онсыз ауыр инфекцияларға пневмония, сепсис және флегмона жатады - анорексия - құрғақ кератоконьюнктивит, конъюнктивит - жөтел, ентігу - диарея, жүрек айну, құсу, стоматит, іштің ауыруы - бөртпе, негізінен эритематозды және папуло-пустулярлы, жеңіл және орташа, әсіресе күн сәулесінің әсерінен - терінің қышуы, құрғауы - шаршау Жиі - кератит - асқазан-ішектен қан кету - Alt және AST деңгейінің жоғарылауы, билирубин деңгейінің жоғарылауы - паронихия, терінің жарылуы, безеу, безеу, фолликулит Сирек -асқазан-ішек жолдарының перфорациясы, кейбір жағдайларда өліммен аяқталады - хирсутизм, гиперпигментация, кірпіктердің/қастардың өзгеруі, сынғыш және әлсіреген тырнақтар Сирек - өкпенің интерстициальды аурулары, кейде өліммен аяқталады - бауыр жеткіліксіздігі жағдайлары (соның ішінде өліммен аяқталған) - бүйрек жеткіліксіздігі (дегидратациямен және онсыз) Өте сирек - қасаң қабықтың жарасы және қасаң қабықтың перфорациясы, кірпіктердің қалыптан тыс өсуінің жалғыз жағдайлары байқалды, соның ішінде кірпіктердің өсуі, шамадан тыс өсуі және қалыңдауы, увеит - буллезді және қабыршақтайтын тері зақымданулары, соның ішінде Стивенс-Джонсон синдромына күдік/уытты эпидермальды некролиз, кейде өліммен аяқталады |
Көрсеткіштері, қолдану тәсілі мен дозалары
| Ауызша, күніне бір рет, кем дегенде бір сағат немесе тамақтанғаннан кейін екі сағаттан кейін, көп мөлшерде су ішу Өкпенің жергілікті дамыған немесе метастаз беретін ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі бар емделушілерде препаратпен емдеуді бастамас бұрын EGFR мутациясын анықтау бекітілген көрсеткіштерге сәйкес жүргізілуі керек. EGF рецепторларының мутациялары валидацияланған сынақтар арқылы расталуы керек. Ұсынылатын тәуліктік доза-150 мг, тамақтанудан кемінде бір сағат бұрын немесе екі сағаттан кейін қабылданады. Егер дозаны түзету қажет болса, оны кезең-кезеңімен 50 мг-ға азайту керек. CYP3A4 изоферментінің ингибиторларын бір мезгілде қолдану дозаны төмендетуді қажет етуі мүмкін. Протонды сорғы ингибиторларымен,-H2 антагонистерімен немесе антацидтермен бір мезгілде қолдану үшін. Пациенттердің арнайы топтары |
Балаларда қолданылуы
| 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қарсы |